心房顫動(dòng)是最常見(jiàn)的心律失常之一,可導(dǎo)致血栓栓塞和心衰等,使患者致殘和致死。房顫相關(guān)的病理生理改變主要包括電重塑、結(jié)構(gòu)重塑、自主神經(jīng)重塑以及鈣調(diào)控異常。超快速延遲整流鉀電流（Ultra-rapid delayed rectifier K⁺current,Ikur）是心房肌細(xì)胞特有的電流,參與動(dòng)作電位的復(fù)極化過(guò)程,可通過(guò)影響動(dòng)作電位時(shí)程（Action potential duration,APD）參與房顫的電重塑,在房顫的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。炎癥與房顫過(guò)程密切相關(guān),腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor,TNF-α）作為一種重要的細(xì)胞炎癥因子,在多種離子電流的調(diào)控過(guò)程中發(fā)揮作用,從而對(duì)房顫的電重塑產(chǎn)生影響�；谝陨涎芯勘尘�,我們探討了房顫時(shí)TNF-α在Ikur調(diào)控過(guò)程所起作用及機(jī)制。目的:闡明TNF-α是否參與房顫時(shí)Ikur的調(diào)控過(guò)程和潛在的分子機(jī)制。方法:1、竇性心律患者和房顫患者左心耳組織分離的心房肌細(xì)胞,全細(xì)胞膜片鉗檢測(cè)Ikur電流密度;2、Western blot檢測(cè)竇律患者和房顫患者左心耳組織中Kv1.5,TNF-α,Src,蛋白激酶C... 

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房顫的病理生理機(jī)制Figure1.Thepathophysiologicalmechanismofatrialfibrillation(AndradeJ,etal.CircRes.Apr2014;114(9):1453-68.)

前言3超快速延遲整流鉀電流（Ultra-rapiddelayedrectifierK+current，Ikur）在大多數(shù)物種中僅出現(xiàn)在心房肌細(xì)胞中，是一種心房特異性電流。在包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中，Ikur的通道蛋白復(fù)合物主要由KCNA5基因編碼的4個(gè)α亞基，多種輔助亞基以及其他錨定和/或支架蛋白組成，其中α亞基的分子組成為Kv1.5蛋白[24]。Ikur的特征是具有快速激活動(dòng)力學(xué)且不失活或僅少量失活，其主要參與心房肌細(xì)胞動(dòng)作電位的早期復(fù)極化階段（1-3期），是復(fù)極化的重要組成成分，因此在房顫的電重塑過(guò)程中，Ikur可以通過(guò)影響動(dòng)作電位時(shí)程（Actionpotentialduration，APD）參與其中[25,26]（圖2）。由于Ikur具有心房特異性，對(duì)Ikur進(jìn)行干預(yù)不會(huì)造成室性心律紊亂的副作用，所以選擇性Ikur抗心律失常藥物一直被認(rèn)為是開(kāi)發(fā)治療房顫新藥的最優(yōu)策略，同時(shí)關(guān)于Ikur與房顫的相關(guān)研究也備受關(guān)注[27,28]。目前關(guān)于房顫中Ikur重塑的研究結(jié)果不一。有研究結(jié)果顯示，在慢性房顫患者中，Ikur電流較竇律患者顯著下調(diào)[29-33]，此外Ikur的分子組成--Kv1.5亞基的mRNA（KCNA5）或者蛋白出現(xiàn)表達(dá)降低[32,34]。然而，也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)Ikur在房顫中并未發(fā)生改變，同時(shí)Kv1.5的mRNA（KCNA5）和蛋白表達(dá)在房顫過(guò)程中并未改變[35,36]。因此，對(duì)于Ikur及其分子組成在房顫過(guò)程中的改變和相關(guān)分子機(jī)制還需要進(jìn)一步研究明確。圖2超快速延遲整流鉀電流參與心房肌細(xì)胞動(dòng)作電位的復(fù)極化過(guò)程

華南理工大學(xué)碩士學(xué)位論文4Figure2.Ultra-rapiddelayedrectifierK+currentisinvolvedintherepolarizationofatrialmyocyteactionpotentials.(SchmittN,etal.PhysiolRev.Apr2014;94(2):609-53)炎癥是生物體用來(lái)防御傷害以維持體內(nèi)平衡的基本生物學(xué)過(guò)程。然而，不受控且過(guò)度的炎癥將成為各種疾病的觸發(fā)因素，參與疾病過(guò)程[37]。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明炎癥與房顫的發(fā)生和發(fā)展具有密切聯(lián)系。多種細(xì)胞炎癥因子被證實(shí)在永久性房顫中表達(dá)顯著升高，如腫瘤壞死因子α（Tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（Creactionprotein,CRP）、髓過(guò)氧化物酶（Myeloperoxidase,MPO）、巨噬細(xì)胞游走抑制因子（Macrophagemigrationinhibitoryfactor,MIF）等等[38-40]。與此同時(shí)，許多抗炎、抗氧化藥物可減輕房顫的發(fā)生，如秋水仙堿、依那西普等[41]。炎癥不僅可以參與調(diào)控房顫的結(jié)構(gòu)重塑，如血小板源生長(zhǎng)因子-A（Platelet-derivedgrowthfactor-A,PDGF-A）受體阻滯劑可以逆轉(zhuǎn)PDGF-A增加心房纖維化和房顫易感性的作用[42]；而且參與了電重塑和鈣瞬變過(guò)程，如上所述的PDGF可以直接作用于心房肌細(xì)胞，導(dǎo)致L型鈣電流峰值、鈣瞬變降低，動(dòng)作電位時(shí)程縮短[43]。因此，炎癥可以促進(jìn)房顫的發(fā)生和發(fā)展已經(jīng)成為共識(shí)。圖3房顫發(fā)病機(jī)制與炎癥Figure3.Thepathogenesisofatrialfibrillationandinflammation.(HuYF,etal.NatRevCardiol.Apr2015;12(40):230-43)TNF-α是一種主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成分泌的多效性細(xì)胞炎癥因子，其在各種免疫和炎癥過(guò)程中具有舉足輕重的作用，包括細(xì)胞激活、細(xì)胞增殖、以及由壞死和凋

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》概要[J]. 胡盛壽,高潤(rùn)霖,劉力生,朱曼璐,王文,王擁軍,吳兆蘇,李惠君,顧東風(fēng),楊躍進(jìn),鄭哲,陳偉偉.  中國(guó)循環(huán)雜志. 2019(03)
[2]Prevalence of Atrial Fibrillation in China and Its Risk Factors[J]. LI Ying,WU Yang Feng,CHEN Ke Ping,LI Xian,ZHANG Xing,XIE Gao Qiang,WANG Fang Zheng,ZHANG Shu.  Biomedical and Environmental Sciences. 2013(09)



本文編號(hào)：3132271