目的:力竭運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致嚴(yán)重的心肌缺血缺氧,造成運(yùn)動(dòng)性心臟損傷。運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)可增強(qiáng)心肌對(duì)缺血缺氧的耐受性,減少心肌損傷,提高心功能,對(duì)心臟有明確的保護(hù)作用,其機(jī)制與減少心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)。在運(yùn)動(dòng)性心臟保護(hù)機(jī)制中PI3K-Akt信號(hào)通路的激活對(duì)于抑制心肌細(xì)胞的凋亡具有重要作用。本研究通過(guò)建立運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)大鼠模型,以一次性力竭運(yùn)動(dòng)為損傷性刺激因素,并使用PI3K抑制劑LY294002,從心肌結(jié)構(gòu)、血清心肌酶、心電圖、心功能、心肌凋亡指數(shù)、線(xiàn)粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔開(kāi)放水平以及心肌凋亡相關(guān)蛋白方面,深入探討運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)激活PI3K-Akt信號(hào)通路對(duì)力竭大鼠心臟的影響及分子機(jī)制。為運(yùn)動(dòng)性心臟保護(hù)作用及機(jī)制研究提供新的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法:1動(dòng)物分組與模型建立將84只健康雄性SD大鼠,隨機(jī)分為6組(n=14):對(duì)照組(Con組)、力竭組(EE組)、運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)組(EP組)、運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)+力竭組(EP+EE組)、LY294002(PI3K抑制劑)+運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)+力竭組(LY+EP+EE)、LY294002組(LY組)。參照Domenech和Lennon的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方法建立運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)動(dòng)物模型。對(duì)照組不進(jìn)行跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)。EE組在坡度為0°的鼠類(lèi)電動(dòng)跑臺(tái)上,以25-30m/min的速度運(yùn)動(dòng)至力竭。EP組在跑臺(tái)上進(jìn)行間歇性運(yùn)動(dòng),坡度為0°,速度為30m/min,運(yùn)動(dòng)15min,休息5min,重復(fù)3次,運(yùn)動(dòng)6天/周,共3周。EP+EE組大鼠運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方式同EP組,于運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練結(jié)束后次日以與EE組相同運(yùn)動(dòng)方式運(yùn)動(dòng)至力竭。LY+EP+EE組大鼠于運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練前腹腔注射LY294002(10mg/kg),訓(xùn)練方式同EP+EE組。LY組腹腔注射LY294002,注射方式同前,不參與運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。2應(yīng)用光鏡和透射電鏡分別觀(guān)察大鼠心肌顯微結(jié)構(gòu)和超微結(jié)構(gòu)。3利用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(Elisa)檢測(cè)血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌鈣蛋白I(cTn-I)含量,評(píng)價(jià)心肌損傷。4采用生理記錄儀描記心電圖,記錄各組大鼠心電圖參數(shù):心率(heart rate)、QRS間期(QRS duration)、ST段(ST segment),觀(guān)察心電圖的改變。5使用Millar壓力容積導(dǎo)管記錄大鼠血流動(dòng)力學(xué)參數(shù):搏出功(SW)、心輸出量(CO)、搏出量(SV)、心率(HR)、收縮末期容積(Ves)、舒張末期容積(Ved)、收縮末期壓力(Pes)、舒張末期壓力(Ped)、射血分?jǐn)?shù)(EF)、壓力上升最大速率(dp/dt max)、壓力下降最大速率(dp/dt min)、潛在能量(PE)、心臟效率(CE)、收縮末期壓力容積關(guān)系(ESPVR)、舒張末期壓力容積關(guān)系(EDPVR)、松弛時(shí)間常數(shù)(Tau),觀(guān)察心功能的改變。6采用TUNEL法檢測(cè)大鼠心肌細(xì)胞凋亡指數(shù),評(píng)估心肌細(xì)胞凋亡程度。7使用雙抗體夾心法測(cè)定大鼠心肌線(xiàn)粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)開(kāi)放水平,評(píng)估線(xiàn)粒體損傷。8 Western blot法檢測(cè)大鼠左室心肌中PI3K、p-PI3K、Akt、p-Akt、Bad、p-Bad、Bcl-2、Bax、caspase-3蛋白水平,觀(guān)察上述蛋白含量的變化。結(jié)果:1各組大鼠心肌組織病理學(xué)觀(guān)察結(jié)果與Con組相比,EE組、EP+EE組、LY+EP+EE組的大鼠心肌顯微和超微結(jié)構(gòu)損傷性改變明顯;與EE組比較,EP+EE組心肌結(jié)構(gòu)損傷減輕。與EP+EE組比較,LY+EP+EE組心肌結(jié)構(gòu)損傷程度較重。LY組和EP組較Con組無(wú)明顯改變。2各組大鼠血清CK-MB、cTn-I含量比較與Con組相比,EE組、EP+EE組、LY+EP+EE組的大鼠血清CK-MB、cTn-I的含量均顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與EE組比較,EP+EE組血清CK-MB、cTn-I含量降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與EP+EE組比較,LY+EP+EE組血清CK-MB、cTn-I的含量升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。LY組和EP組血清CK-MB、cTn-I水平較Con組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。3各組大鼠心電圖指標(biāo)的比較與Con組相比,EE組的大鼠HR增加、QRS間期延長(zhǎng)、ST段抬高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與Con組相比,LY+EP+EE組和EP+EE組ST段抬高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與EE組比較,EP+EE組QRS間期縮短、ST段抬高程度降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),HR減慢,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。與EP+EE組比較,LY+EP+EE組大鼠ST段抬高程度增大,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。LY組和EP組心電圖較Con組無(wú)明顯差異(P0.05)。4各組大鼠心功能指標(biāo)的比較4.1各組大鼠心臟收縮功能參數(shù)的比較與Con組相比,EE組的CO、SV、Pes、EF、dp/dt max、ESPVR均降低,HR、Ves均升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與Con組相比,LY+EP+EE組大鼠CO、SV、Pes、EF、dp/dt max、ESPVR均降低,Ves升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與EE組比較,EP+EE組CO、SV、Pes、EF、dp/dt max、ESPVR均升高,Ves降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),HR降低,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);與EP+EE組比較,LY+EP+EE組大鼠CO、SV、EF、dp/dt max、ESPVR均降低,Ves升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與Con組相比,EP組的CO、SV、EF、dp/dt max、ESPVR均升高,Ves降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);LY組與Con組無(wú)明顯差異(P0.05)。4.2各組大鼠心臟舒張功能參數(shù)的比較與Con組相比,EE組和LY+EP+EE組的Ved、Ped、EDPVR、Tau均升高,-dp/dt min降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與EE組比較,EP+EE組Ved、EDPVR、Tau均降低,-dp/dt min升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),Ped降低,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);與EP+EE組比較,LY+EP+EE組大鼠Tau升高,-dp/dt min降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與Con組相比,EP組的Ved、EDPVR均降低,-dp/dt min升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);LY組與Con組無(wú)明顯差異(P0.05)。4.3各組大鼠心臟機(jī)械能量參數(shù)的比較與Con組相比,EE組和LY+EP+EE組的PE升高,SW、CE降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與EE組比較,EP+EE組PE降低,SW、CE升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與EP+EE組比較,LY+EP+EE組大鼠SW、CE降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與Con組相比,EP組的PE降低,SW、CE升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);LY組與Con組無(wú)明顯差異(P0.05)。4.4各組大鼠P-V環(huán)的比較與Con組相比,EE組、EP+EE組、LY+EP+EE組的P-V環(huán)向右移位;與Con組相比,EP組的P-V環(huán)向左移位;與EE組比較,EP+EE組P-V環(huán)向左移位;與EP+EE組比較,LY+EP+EE組P-V環(huán)稍向右移位。5各組大鼠心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)的比較與Con組相比,EE組、EP+EE組、LY+EP+EE組的大鼠心肌凋亡指數(shù)顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與EE組比較,EP+EE組心肌凋亡指數(shù)降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與EP+EE組比較,LY+EP+EE組心肌凋亡指數(shù)升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。LY組和EP組心肌凋亡指數(shù)較Con組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。6各組大鼠心肌線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)開(kāi)放水平的比較與Con組相比,EE組、EP+EE組、LY+EP+EE組的大鼠mPTP開(kāi)放水平顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與EE組比較,EP+EE組mPTP開(kāi)放水平降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與EP+EE組比較,LY+EP+EE組mPTP開(kāi)放水平升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。LY組和EP組mPTP開(kāi)放水平較Con組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。7 Western blot法檢測(cè)各組大鼠左室心肌中PI3K、p-PI3K、Akt、p-Akt、Bad、p-Bad、Bcl-2、Bax、caspase-3蛋白含量7.1各組大鼠心肌通路相關(guān)蛋白PI3K、p-PI3K、Akt、p-Akt的表達(dá)水平的比較7.1.1各組大鼠心肌通路相關(guān)蛋白p-PI3K、p-Akt的表達(dá)水平的比較與Con組相比,EE組和LY+EP+EE組的大鼠心肌中p-PI3K、p-Akt蛋白含量顯著下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與EE組相比,EP+EE組大鼠心肌中p-PI3K、p-Akt蛋白含量升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與EP+EE組比較,LY+EP+EE組p-PI3K、p-Akt蛋白含量顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與Con組比較,EP組p-PI3K、p-Akt蛋白含量顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);LY組p-PI3K、p-Akt蛋白含量與Con組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。7.1.2各組大鼠心肌通路相關(guān)蛋白PI3K、Akt蛋白含量比較與Con組相比,EE組、LY組的大鼠心肌中PI3K、Akt蛋白含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),而EP組、EP+EE組、LY+EP+EE組大鼠心肌中PI3K、Akt蛋白含量明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與EP+EE組比較,LY+EP+EE組大鼠心肌中PI3K、Akt蛋白水平無(wú)明顯差異(P0.05)。7.2各組大鼠心肌凋亡相關(guān)蛋白Bad、Bcl-2、p-Bad、Bax、caspase-3含量的比較7.2.1各組大鼠促心肌凋亡的蛋白Bad、Bax、caspase-3含量的比較與Con組相比,EE組、EP+EE組、LY+EP+EE組的大鼠心肌中Bad、Bax、caspase-3蛋白含量均顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與EE組比較,EP+EE組Bad、Bax、caspase-3蛋白含量降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與EP+EE組比較,LY+EP+EE組Bad、Bax、caspase-3蛋白含量升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。LY組和EP組Bad、Bax、caspase-3蛋白水平較Con組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。7.2.2各組大鼠抗心肌凋亡的蛋白p-Bad、Bcl-2含量的比較與Con組相比,EE組和LY+EP+EE組的大鼠心肌中p-Bad、Bcl-2蛋白含量均顯著降低,EP+EE組心肌中Bcl-2含量顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與EE組比較,EP+EE組p-Bad、Bcl-2蛋白含量升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與EP+EE組比較,LY+EP+EE組p-Bad、Bcl-2蛋白含量下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。EP組p-Bad、Bcl-2蛋白水平較Con組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。LY組p-Bad、Bcl-2蛋白水平較Con組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。結(jié)論:1力竭運(yùn)動(dòng)會(huì)破壞大鼠的心肌結(jié)構(gòu),引起心室傳導(dǎo)功能障礙,損傷心臟的收縮和舒張功能,并能抑制PI3K-Akt信號(hào)通路發(fā)揮抗心肌細(xì)胞凋亡作用,使心肌細(xì)胞凋亡增加。2運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)使心肌發(fā)生適應(yīng)性改變,心肌損傷程度減輕,心電活動(dòng)障礙和心功能得以改善,其機(jī)制是激活PI3K-Akt信號(hào)通路,抑制線(xiàn)粒體途徑,減少心肌細(xì)胞凋亡,從而對(duì)力竭大鼠發(fā)揮心臟保護(hù)作用。3運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)上調(diào)PI3K-Akt信號(hào)通路表達(dá),該通路激活后抑制心肌細(xì)胞凋亡,發(fā)揮心肌保護(hù)作用。
【學(xué)位單位】：承德醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類(lèi)】：R541.6
【文章目錄】：
中文摘要
英文摘要
英文縮寫(xiě)表
前言
實(shí)驗(yàn)材料與方法
結(jié)果
附圖
附表
討論
結(jié)論
參考文獻(xiàn)
綜述
    參考文獻(xiàn)
致謝
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