1、研究背景心力衰竭是由各種先天或后天心臟疾病引起的,逐漸導(dǎo)致持續(xù)的壓力負(fù)荷和容量負(fù)荷加重而引起心肌收縮力下降、射血分?jǐn)?shù)降低,最終導(dǎo)致血液動力學(xué)紊亂。這是心血管疾病的最終結(jié)果。心力衰竭容易導(dǎo)致心輸出量減少,心肌收縮力減弱,代謝所需氧供失衡,進(jìn)而導(dǎo)致各種心臟疾病。心力衰竭的發(fā)生涉及多種病理機(jī)制,包括免疫炎性細(xì)胞因子和神經(jīng)免疫系統(tǒng)的激活以及心室結(jié)構(gòu)的重塑等。其中,心室重塑是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。心室重塑包括心肌細(xì)胞損傷和心肌纖維化兩方面。其中,心肌細(xì)胞損傷表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大,壞死和凋亡,最終影響心臟功能。而心肌纖維化是一種瘢痕形成過程,其特征在于成纖維細(xì)胞的積聚和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白的異常沉積,導(dǎo)致心臟的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化和心臟功能受到破壞。因此,對于心肌細(xì)胞凋亡和纖維化的靶向治療可以從根本上減輕心力衰竭的進(jìn)展。熱休克蛋白(HSP)也稱應(yīng)激蛋白,是機(jī)體在一些應(yīng)激原(如環(huán)境高溫、缺血缺氧、氧化應(yīng)激、創(chuàng)傷、感染)刺激下產(chǎn)生的一組高度保守的蛋白。其作為分子伴侶幫助蛋白質(zhì)折疊并積極參與細(xì)胞應(yīng)激,最大限度地減少對細(xì)胞組分造成的損傷。熱休克蛋白包括結(jié)構(gòu)型和誘導(dǎo)型兩種蛋白。結(jié)構(gòu)型熱休克蛋白(cognate heat shock proteins,HSCs)在細(xì)胞的正常代謝和生理條件下表達(dá)和發(fā)揮作用,誘導(dǎo)型熱休克蛋白(inducible heat shock proteins,HSPs)則在機(jī)體或細(xì)胞受到應(yīng)激原刺激時表達(dá)迅速增加。根據(jù)分子量大小,HSPs可分為4個家族:Hsp90、Hsp70、Hsp60及小分子Hsp。其中Hsp70家族在生物細(xì)胞中含量最高,可誘導(dǎo)性最強(qiáng),具有多種生物學(xué)功能。誘導(dǎo)型Hsp70顯示出可以調(diào)節(jié)幾種細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)(例如轉(zhuǎn)錄因子,酶和凋亡相關(guān)蛋白)和信號傳導(dǎo)通路(例如c-Jun氨基末端激酶通路和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2通路),形成了一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò),有助于減少活性氧的積累,維持鈣離子穩(wěn)態(tài),抑制細(xì)胞凋亡,在抗心肌缺血性損傷和保護(hù)心臟功能中發(fā)揮著重要的作用。他汀類藥物通過抑制脂質(zhì)合成中的羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶,減少甲羥戊酸生成,減少膽固醇的合成,發(fā)揮降血脂和穩(wěn)定斑塊的作用,是目前臨床上最常用的降脂藥物和冠心病二級預(yù)防用藥。此外,近年來大量研究還證實他汀類藥物還具有除了調(diào)脂作用以外的其他作用,如改善血管內(nèi)皮功能、抗氧化、抑制炎癥細(xì)胞因子、抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌、保護(hù)心肌細(xì)胞等,顯示出對心肌病和心衰等病人值得期待的治療效果。此外,已有多項動物實驗及臨床研究也證實了,在各種缺血性或非缺血性心肌病以及心衰患者中,他汀類藥物可以起到改善心功能、保護(hù)受損心肌、提高生存率的作用。盡管如此,他汀類藥物對心力衰竭保護(hù)作用的確切機(jī)制仍不明確。2、研究目的本研究通過建立阿霉素心力衰竭大鼠模型,然后采用兩種劑量的阿托伐他汀進(jìn)行干預(yù),研究了阿托伐他汀對心力衰竭大鼠組織學(xué)、心臟彩超中心功能指標(biāo)和血清BNP的影響,以及對心肌組織中Hsp70、caspase-3、JNK、Akt、ERK等蛋白表達(dá)的影響,探討阿托伐他汀對心衰的保護(hù)作用及可能的機(jī)制。3、研究方法總共32只8周齡(200±30g)雄性wistar大鼠用于本次實驗。其中26只大鼠接受阿霉素(DOX)每周一次腹腔注射(2.5 mg/kg/w,ip),持續(xù)六周累積劑量為15mg/kg,正常對照組大鼠(n=6)接受等體積的生理鹽水腹腔注射。在此過程中有3只接受阿霉素腹腔注射的大鼠死亡。最后一次腹腔注射阿霉素后間隔一周進(jìn)行超聲心動圖檢查,觀察大鼠心臟結(jié)構(gòu)及心功能變化,測量LVEDd,LVPWd,LVEF和FS,并抽血分離血清用以檢測BNP及Hsp70。接受阿霉素腹腔注射的大鼠隨后隨機(jī)分為三組,分別接受為期4周的低劑量阿托伐他汀(20mg/kg/d)(DOX+LA)(n=8),高劑量阿托伐他汀(40mg/kg/d)(DOX+HA)(n=7)和等體積的生理鹽水灌胃(DOX+NS)(n=8)。正常對照組大鼠接受等體積的生理鹽水灌胃(control+NS)。4周后再次行心臟彩超評估心臟結(jié)構(gòu)及心功能變化,測量LVEDd,LVPWd,LVEF和FS,并抽血分離血清用以檢測BNP及Hsp70,隨后處死所有大鼠。采用HE染色觀察心肌組織病理形態(tài)學(xué)變化,免疫組化染色法和Western blot法比較各組大鼠Hsp70、Akt、ERK、JNK和caspase-3的表達(dá),Masson染色法比較各組心肌纖維化程度,TUNEL法評估大鼠心肌細(xì)胞調(diào)亡比例。4、研究結(jié)果1.總體觀察開始給藥后每天觀察大鼠的一般情況。DOX+NS組大鼠日�；顒虞^前明顯減少,且表現(xiàn)出精神不振,進(jìn)食及飲水量較前明顯減少,這些表現(xiàn)隨著實驗進(jìn)行逐漸加重。DOX+LA組和DOX+HA組給藥早期也出現(xiàn)了與DOX+NS組相同的癥狀,但是實驗?zāi)┢谶@些癥狀都有所好轉(zhuǎn)。比較最終的死亡率,DOX+NS組8只大鼠中有2只死亡,DOX+LA組8只大鼠中有1只死亡,DOX+HA組7只大鼠中有1只死亡,四組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。2.阿托伐他汀對阿霉素誘導(dǎo)的心衰大鼠體重、心臟重量及心臟指數(shù)的影響control+NS組的大鼠體重呈穩(wěn)定性增長,DOX+NS組大鼠體重明顯下降,而DOX+LA組與DOX+HA組大鼠體重下降趨勢顯著低于DOX+NS組,但沒有統(tǒng)計學(xué)差異。DOX+NS組大鼠的心臟重量高于control+NS組,而DOX+LA組與DOX+HA組大鼠心臟重量顯著低于DOX+NS組,但差異仍然沒有統(tǒng)計學(xué)意義。比較四組間心臟指數(shù),DOX+NS組大鼠的心臟指數(shù)顯著高于control+NS組,而DOX+LA組與DOX+HA組大鼠的心臟指數(shù)顯著低于DOX+NS組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。3.阿托伐他汀對阿霉素誘導(dǎo)的心功能障礙和心臟結(jié)構(gòu)性損傷的影響超聲心動圖檢查結(jié)果顯示,與control+NS組相比,DOX+NS組中LVEF和FS顯著降低,LVEDd和LVPWd顯著增加,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。與DOX+NS組相比較,DOX+HA組LVEF和FS均有所改善,LVEDd和LVPWd均有所降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,而DOX+LA組改善不明顯。4.阿托伐他汀治療對阿霉素處理后大鼠血清中BNP和Hsp70含量的影響與control+NS組相比,DOX+NS組血清BNP和Hsp70顯著增高。與DOX+ NS組相比較,DOX+LA組和DOX+HA組BNP均有所降低,Hsp70均有所升高,且在Hsp的比較中,DOX+HA組較DOX+LA組改變更明顯,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。5.阿托伐他汀對阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)性損傷和心肌纖維化的影響control+NS組心肌結(jié)構(gòu)正常。DOX處理后表現(xiàn)出心肌細(xì)胞膜損傷伴大面積心肌細(xì)胞壞死,明顯的水腫和炎性細(xì)胞浸潤。用阿托伐他汀治療后可見顯著的結(jié)構(gòu)改善,表現(xiàn)為心肌細(xì)胞壞死的減少,水腫和炎性細(xì)胞浸潤的減輕,其效果在40mg/kg/d時最顯著。Masson染色結(jié)果表明,control+NS組存在極少的藍(lán)色纖維,表明心肌間質(zhì)纖維化不明顯,而藍(lán)色纖維在DOX+NS組顯著增加并且分布不規(guī)則,表明心肌間質(zhì)纖維化明顯;應(yīng)用阿托伐他汀治療后藍(lán)色纖維顯著減少,纖維化程度減輕,且DOX+HA組改善更明顯,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。6.阿托伐他汀對阿霉素處理后大鼠Hsp70,p-Akt,caspase-3,p-JNK和p-ERK表達(dá)的影響Western blot結(jié)果表明,與DOX+NS組相比,阿托伐他汀(20mg/kg/d和40mg/kg/d)治療后顯著增加Hsp70表達(dá)。此外,阿托伐他汀顯著降低DOX處理后大鼠中caspase-3表達(dá)。此外,我們觀察到DOX+LA組和DOX+HA組中p-Akt的表達(dá)顯著升高,而各組中Akt的表達(dá)沒有任何顯著變化。有趣的是,在四個組中,JNK和ERK的表達(dá)沒有顯著差異。然而,阿托伐他汀治療降低了 DOX處理后大鼠p-JNK的表達(dá)。另外,阿托伐他汀使DOX處理后的大鼠中p-ERK的表達(dá)接近正常。所有的Western結(jié)果在免疫組化染色中也得到了證實。7.阿托伐他汀對阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡的影響在Western blot中,我們已經(jīng)證實了在DOX處理后大鼠中,caspase-3表達(dá)顯著增加,這個效應(yīng)在TUNEL陽性細(xì)胞中也得到了證實,表現(xiàn)為DOX處理后大鼠TUNEL陽性細(xì)胞的增加。然而,用阿托伐他汀治療后顯著降低了 caspase-3的表達(dá)和TUNEL陽性細(xì)胞的誘導(dǎo),且隨著劑量的增加凋亡率改善更明顯。5、研究結(jié)論1.通過觀察大鼠的一般情況、心臟指數(shù)、超聲心動圖、血清BNP水平、組織病理學(xué)等指標(biāo)證實,阿霉素能誘發(fā)大鼠心功能障礙。2.阿霉素誘導(dǎo)的大鼠心衰模型中p-JNK,p-ERK表達(dá)增加,結(jié)合Masson染色結(jié)果,提示心肌纖維化明顯加重。3.阿霉素誘導(dǎo)的大鼠心衰模型中p-Akt表達(dá)減少,p-JNK和caspase-3表達(dá)增多,結(jié)合TUNEL染色結(jié)果,提示心肌凋亡明顯增加。4.阿霉素誘導(dǎo)的大鼠心衰模型中Hsp70表達(dá)增加,反映了阿霉素誘導(dǎo)的心功能障礙刺激了 Hsp70的表達(dá),用以保護(hù)心肌細(xì)胞。而阿托伐他汀治療后Hsp70水平進(jìn)一步升高,且隨劑量增加Hsp70水平增高更明顯。且這種改變伴隨著p-JNK,p-ERK,caspase-3表達(dá)減少,p-Akt表達(dá)增多,提示阿托伐他汀治療可抑制阿霉素誘導(dǎo)的心肌纖維化和心肌細(xì)胞凋亡,且這種保護(hù)作用可能是通過提高Hsp70水平而獲得。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R541.6
【部分圖文】：

圖１各組超聲心動圖檢測逡逑（Ａ）二維超聲心動圖和Ｍ型超聲心動圖；（Ｂ）左心室射血分?jǐn)?shù)（ＬＶＥＦ）；逡逑（Ｃ）短軸縮短率（ＦＳ）邋；邐（Ｄ）左室后壁厚度（ＬＶＰＷｄ）邋；邐（Ｅ）左室舒張逡逑末期內(nèi)徑（ＬＶＥＤｄ）。Ｃｏｎｔｒｏｌ＋ＮＳ：正常對照組；ＤＯＸ＋ＮＳ：阿霉素＋生理鹽逡逑水組；ＤＯＸ＋ＬＡ：阿霉素＋低劑量阿托伐他汀組；ＤＯＸ＋ＨＡ：阿霉素＋高劑量逡逑阿托伐他汀組。＊Ｐ＜０．０１邋ＶＳ邋ｃｏｎｔｒｏｌ＋ＮＳ；邋＊＊Ｐ＜０．０５邋ＶＳ邋ＤＯＸ＋ＮＳ；邋＃Ｐ＜０．０５邋ＶＳ逡逑ＤＯＸ＋ＬＡ．逡逑４３逡逑

（Ａ）邋ＨＥ邋染色（比例尺：２０邋ｔｉ邋ｍ）邋；邋（邋Ｂ邋）邋Ｍａｓｓｏｎ邋染色（比例尺：２０邋ｕ邋ｍ）；逡逑（Ｃ－Ｆ）免疫組化檢測Ｈｓｐ７０邋（Ｃ，比例尺：２０邋ｕ邋ｉｎ），ｐ－Ａｋｔ邋（Ｄ，比例尺：２０逡逑ｕｍ）邋，邋ｐ－ＪＮＫ邋（Ｅ，比例尺：２０ｕｍ）和邋ｐ－ＥＲＫ邋（Ｆ，比例尺：２０ｕｍ）表達(dá)；逡逑（Ｇ－Ｋ）定量分析各組大鼠心肌纖維化（Ｇ），Ｈｓｐ７０邋（Ｈ），ｐ－Ａｋｔ邋（Ｉ），ｐ－ＪＮＫ逡逑（Ｊ）和ｐ－ＥＲＫ邋（Ｋ）的表達(dá)。Ｃｏｎｔｒｏｌ＋ＮＳ：正常對照組；ＤＯＸ＋ＮＳ：阿霉素＋逡逑生理鹽水組；ＤＯＸ＋ＬＡ：阿霉素＋低劑量阿托伐他汀組；ＤＯＸ＋ＨＡ：阿霉素＋高逡逑劑量阿托伐他汀組。＊Ｐ＜０．０１邋ＶＳ邋ｃｏｎｔｒｏｌ＋ＮＳ；邋＊＊Ｐ＜０．０５邋ＶＳ邋ＤＯＸ＋ＮＳ；邋＃Ｐ＜０．０５邋ＶＳ逡逑ＤＯＸ＋ＬＡ．逡逑４４逡逑

圖１人Ｈｓｐ７０的結(jié)構(gòu)特征。人Ｈｓｐ７０含有６４１個氨基酸和兩個主要功逡逑能結(jié)構(gòu)域：Ｎ末端ＮＢＤ邋（氨基酸：２－３８６）和ＳＢＤ。邋ＳＢＤ進(jìn)一步分為逡逑ＳＢＤ－０亞結(jié)構(gòu)域（氨基酸：３９４－５０９）和ＳＢＤ－ａ亞結(jié)構(gòu)域（氨基酸：逡逑５３７－６１０）。ＡＴＰ：三磷酸腺苷；ＡＤＰ：二磷酸腺苷；ＮＢＤ：核苷酸結(jié)逡逑合域；ＳＢＤ：底物結(jié)合域。逡逑２．２邋Ｈｓｐ７０的表達(dá)和定位逡逑由于Ｈｓｐ７０最初于１９６２年被發(fā)現(xiàn)，因此己經(jīng)有大量的研究探索了逡逑Ｈｓｐ７０的表達(dá)。Ｈｓｐ７０在大多數(shù)細(xì)胞中基礎(chǔ)表達(dá)［１５］。在各種應(yīng)激條件逡逑下，Ｈｓｐ７０表達(dá)迅速增加。例如，在熱應(yīng)激［１６］和Ｉ／Ｒ［１７］時，Ｈｓｐ７０的逡逑表達(dá)在心肌細(xì)胞中顯著上調(diào)。己證實Ｈｓｐ７０這種表達(dá)的變化至少部分逡逑與作為Ｈｓｐ７０主要轉(zhuǎn)錄因子的熱休克因子１邋（ＨＳＦ１）的激活有關(guān)［１７］。逡逑就其位置而言，Ｈｓｐ７０通常存在于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，其在生理逡逑

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