冠心病(CAD)患病率及死亡率在全世界范圍內(nèi)居高不下,是一種由環(huán)境因素和多基因共同參與的復(fù)雜代謝性疾病。盡管許多與冠心病風(fēng)險相關(guān)的SNP位點通過全基因組關(guān)聯(lián)性研究被鑒定出來,但是很多位點仍存在解釋能力不足和機制不明朗等問題,而且針對中國人群的研究比較稀缺。將血脂水平和代謝組作為基因型到臨床表型的中間表型,在全基因組關(guān)聯(lián)性研究中可以提供強大的效應(yīng),利于研究人員發(fā)現(xiàn)影響冠心病的功能性的位點,且在為基因位點致病機制研究提供內(nèi)在聯(lián)系和參考。為此,本研究擬通過針對中國冠心病患者的血脂水平和代謝組開展全基因組關(guān)聯(lián)性研究,發(fā)現(xiàn)中國人群中影響血脂水平和代謝性狀的功能性位點,并分析候選位點與冠心病疾病嚴(yán)重程度和臨床終點事件的相關(guān)性,以探究候選位點的預(yù)后預(yù)測價值。首先,在1443例中國CAD患者組成的隨訪隊列中(1)考察血脂水平對冠心病嚴(yán)重程度(SYNTAX評分)、死亡事件和主要心血管不良事件(MACE)風(fēng)險的影響。結(jié)果表明血脂異常,包括升高的總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)和脂蛋白(a)[Lp(a)]以及降低的載脂蛋白(a)、高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)是冠心病嚴(yán)重程度和(或)臨床終點事件的危險因素;(2)針對血脂水平開展全基因組關(guān)聯(lián)性研究。發(fā)現(xiàn)LPA基因上的rs73596816、rs9355297、rs7770628、SLC22A2 基因上的 rs144217738 與 Lp(a)水平,CETP 基因上的rs17231506與HDLC水平,APOA5基因上的rs651821與甘油三酯(TG)水平存在顯著關(guān)聯(lián)性(P2.09E-08)。(3)LPA基因上的rs7770628與高SYNTAX評分風(fēng)險相關(guān)[多因素分析:OR(95%CI):1.29(1.01-1.64);P=0.0412]。此外,在1028例CAD患者中(1)開展針對代謝組的全基因組關(guān)聯(lián)性研究,準(zhǔn)確重復(fù)出10個以往報道的SNP與代謝物的關(guān)聯(lián)性(P0.05),發(fā)現(xiàn)13個代謝數(shù)量性狀基因座(mQTL,P4.97e-10),包括以往報道的ACADS、ACSM5、FADS2、SLC22A4/SLC22A5,以及新發(fā)現(xiàn)的 ELF1、ASXL3、ACSM2B、FBXL14、RPS29、FOXN3、SLC10A1 和 LINC00910。(2)通過對候選 mQTL 與臨床特征進行關(guān)聯(lián)分析,發(fā)現(xiàn)FADS2rs174578與降低的TG水平,RPS29rs61980720與升高的 BMI 存在顯著關(guān)聯(lián)(P0.001,FDR0.01)。此外,FADS2rs174578、rs2727265 與 Lp(a)分別與 Lp(a)和 BMI 存在一定關(guān)聯(lián)性(P0.05,FDR0.1),此外,ACADS rs9204與BNP水平呈名義上顯著相關(guān)(P=0.0182)。(3)通過對候選mQTL與SYNTAX評分和臨床終點事件進行關(guān)聯(lián)分析,發(fā)現(xiàn)FOXN3 rs79602030 與 SYNTAX 評分升高存在相關(guān)性(P0.05),ACSM5 rs9929808 和SLC10A1 rs2296651分別與死亡和MACE風(fēng)險降低相關(guān)(P0.05)。最后,既往研究及本研究提示色氨酸通路代謝物及其mQTL與冠心病預(yù)后風(fēng)險之間存在潛在關(guān)聯(lián)。為此,本研究通過建立UPLC-MS/MS方法以對血漿色氨酸及其代謝物濃度(包括血漿色氨酸、犬尿氨酸、犬尿酸和吲哚-3-丙酸)進行準(zhǔn)確測定,并成功應(yīng)用于檢測375例冠心病患者的血漿色氨酸通路代謝物。此外,通過mQTL與色氨酸代謝物水平的關(guān)聯(lián)分析,成功重復(fù)出上述發(fā)現(xiàn)的mQTL與色氨酸代謝物(ACSM5、ACSM2B與吲哚-3-丙酸,SLC7A5與犬尿氨酸)之間的關(guān)聯(lián)性。綜上所述,本研究是首個在中國人群中全面開展針對血脂水平和代謝組的全基因組關(guān)聯(lián)性研究,發(fā)現(xiàn)與血脂水平和代謝性狀的變異位點,并進一步考察候選位點與冠心病嚴(yán)重程度和臨床終點事件風(fēng)險的相關(guān)性。本研究為人種特異性的“遺傳圖譜”以及冠心病預(yù)后不良的遺傳風(fēng)險和精準(zhǔn)醫(yī)療提供參考。
【學(xué)位單位】：華南理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R541.4
【部分圖文】：

圖５血脂水平全基因組關(guān)聯(lián)性分析的曼哈頓圖逡逑（Ａ）總膽固醇；（Ｂ）甘油鳶酯；（Ｃ）商密度脂蛋白膽?

華南理３：大學(xué)碩士學(xué)位論文ｉ）相關(guān)的ＳＮＰ位點與ＫＩＶ－２片段拷貝數(shù)的關(guān)系逡逑探究Ｌｐ（ａ）相關(guān)的ＳＮＰ位點的獨立性，我們通過ｑＰＣＲ在本拿節(jié)研入選的６４３例患者，測定ＫＩＶ－２與內(nèi)參基＿邋ＲＮＡＰ的ＡＣＴ值，從段拷貝數(shù)進行相對定Ｍ擴增曲線如圖６）。結(jié)果顯．示，ＫＩＶ－２拷貝數(shù)Ａ中的分布為１．９７士邋０．８４。結(jié)果如圖７所示，通過Ｌｉｎｅａｒ西尃分析，貝數(shù)的邋ＡＣＴ邋值與邋Ｌｐ（ａ）水平雖負(fù)相關(guān)（Ｅｓｔｉｍａｔｅｓ邋士邋ＳＥ：邋＿５．５邋±邋Ｉ．５５，邋，該結(jié)果與文獻(xiàn)報道相符�！鋈缓螅�，利用多元Ｌｉｎｅａｒ邋Ｍｆｃ：分析，我們將ＬｐＳＮＰ與ＡＣＴ值苘時納入模型中以評價其獨立性，且年齡、性別作為校正ｓ結(jié)果如表１０顯示，４個ＳＮＰ位點與Ｌｐ⑷之間的關(guān)聯(lián)性是獨貝數(shù)變異的，即納入ＡＣＴ后ＳＮＰ仍然與Ｌｐ（ａ）顯著相關(guān)＾逡逑圖６邋ｑＰＣＲ測定ＫＩＶ－２拷貝數(shù)變異擴增曲線圖逡逑

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本文編號：2819073