【摘要】：背景:急性ST段抬高型心肌梗死(Acute ST-segment Elevation Myocardial Infarction,STEMI)是目前威脅人類生命健康的最常見的急危重癥之一,嚴(yán)重威脅患者生存質(zhì)量和生命安全。其目前最為有力的救治手段是盡早進(jìn)行直接冠狀動脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention,PPCI)。但是在真實(shí)世界中,PPCI術(shù)后有一定比例的患者出現(xiàn)無復(fù)流(No-reflow,NR),導(dǎo)致缺血心肌再灌注障礙,嚴(yán)重影響STEMI患者短期與長期預(yù)后。NR現(xiàn)象由多因素共同作用所導(dǎo)致,其主要機(jī)制包括球囊擴(kuò)張或支架置入后的遠(yuǎn)端微血栓栓塞、心肌和內(nèi)皮水腫、毛細(xì)血管阻塞和缺血-再灌注損傷等,其中預(yù)防冠狀動脈微循環(huán)血栓形成以及減輕靶血管血栓負(fù)荷是防治NR發(fā)生的關(guān)鍵。本研究設(shè)想在PPCI術(shù)中給予靜脈負(fù)荷劑量及靜脈持續(xù)靜滴比伐盧定進(jìn)行抗凝治療情況下,經(jīng)冠脈內(nèi)注射比伐盧定可能有助于減輕冠脈局部血栓負(fù)荷并改善冠脈微循環(huán),繼而起到預(yù)防NR的作用。擬通過建立有效的急性STEMI-再灌注動物模型,探討該創(chuàng)新性治療方式的有效性及安全性,并初步嘗試進(jìn)行人體探索性研究。目的:建立急性STEMI-再灌注動物模型,并探索急性STEMI患者PPCI術(shù)中靜脈及冠狀動脈內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用比伐盧定對冠脈血流恢復(fù)作用的有效性及安全性。方法:第一部分:建立急性STEMI-再灌注動物模型,在該模型下初步探索冠脈內(nèi)注射比伐盧定及其他藥品對冠脈血流恢復(fù)作用的有效性及安全性:第一階段初期選取4只雄性巴馬香豬(體重在25-35公斤),進(jìn)行實(shí)驗(yàn)動物圍術(shù)期比伐盧定基礎(chǔ)抗凝劑量的條件摸索,確定比伐盧定靜脈負(fù)荷劑量為0.75mg/kg及靜脈持續(xù)靜滴劑量為3.0mg/kg/h。在此基礎(chǔ)抗凝條件下,選取12只實(shí)驗(yàn)動物,對冠脈介入球囊封堵前降支中遠(yuǎn)段(第二對角支開口處)的時(shí)間進(jìn)行了摸索。第二階段在該模型基礎(chǔ)上,選取10只實(shí)驗(yàn)動物,1:1隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(共5只,給予冠脈內(nèi)注射比伐盧定0.75mg/kg,兩次)及對照組(共5只,給予冠脈內(nèi)注射生理鹽水5ml兩次),比較兩組在梗死冠脈再灌注血流情況、心肌梗死面積占比以及心肌酶增高情況。第三階段進(jìn)一步在3只實(shí)驗(yàn)動物中經(jīng)冠脈內(nèi)注射比伐盧定(0.75mg/kg)聯(lián)合重組人尿激酶原(0.4mg/kg),經(jīng)與冠脈內(nèi)注射比伐盧定(共5只,0.75mg/kg兩次)相比,探討兩組在梗死冠脈再灌注血流恢復(fù)方面的差異。2、第二部分:在急性STEMI接受PPCI患者中,探索靜脈標(biāo)準(zhǔn)劑量比伐盧定應(yīng)用的情況下,給予冠脈內(nèi)注射一定劑量的比伐盧定對冠脈血流恢復(fù)的有效性及安全性:單中心、前瞻性、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對照探索性臨床研究。第一階段共入選符合入排標(biāo)準(zhǔn)的住院急性STEMI接受PPCI患者共84例,全部患者均給予標(biāo)準(zhǔn)劑量比伐盧定進(jìn)行術(shù)中抗凝(靜脈負(fù)荷劑量0.75mg/kg,靜脈持續(xù)滴注1.75mg/kg/h,且持續(xù)至術(shù)后3-4h),隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(44例)及對照組(40例)。在梗死相關(guān)動脈恢復(fù)至TIMI≥2級血流情況下,經(jīng)給予冠脈內(nèi)注射比伐盧定(0.375mg/kg,為靜脈負(fù)荷劑量的1/2)或生理鹽水(5ml)后,觀察主要終點(diǎn):支架植入完成后即刻及術(shù)終時(shí)冠脈血流恢復(fù)情況(校正的TIMI血流幀數(shù)-CTFC及TIMI血流)、術(shù)后90分鐘心電圖ST段完全回落率(ST段回落≥70%);次要終點(diǎn):冠脈介入術(shù)中血栓事件(intraprocedural thrombotic events,IPTE);冠脈支架植入后需要補(bǔ)救性應(yīng)用冠脈內(nèi)比伐盧定、替羅非班及硝普鈉的比率;術(shù)后30天內(nèi)凈臨床不良事件(Net adverse clinical events,NACE)發(fā)生率(包括全因死亡、再次心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建、腦卒中、支架內(nèi)血栓及BARC定義的出血事件)。第二階段以相同入排標(biāo)準(zhǔn)再次入選128例急性STEMI接受PPCI患者,隨機(jī)分為三組:對照組40例(冠脈內(nèi)注射生理鹽水10ml)、比伐盧定組46例(冠脈內(nèi)注射比伐盧定0.75mg/kg)及替羅非班組42例(冠脈內(nèi)注射替羅非班500ug即10ml),觀察上述主要終點(diǎn)及次要終點(diǎn),比較三組間差異。結(jié)果:第一部分:第一階段通過冠脈介入球囊完全封堵實(shí)驗(yàn)用巴馬香豬前降支中遠(yuǎn)段(第二對角支開口處)40分鐘,可有效形成所封堵冠脈供血區(qū)域內(nèi)的急性心肌梗死,但冠脈局部血栓形成率較低。第二階段將球囊封堵時(shí)間延長至60分鐘后,成功建立了實(shí)驗(yàn)豬的急性STEMI-再灌注模型。在此模型基礎(chǔ)上,給予實(shí)驗(yàn)動物全身應(yīng)用比伐盧定進(jìn)行介入術(shù)中抗凝情況下,發(fā)現(xiàn)冠脈內(nèi)注射比伐盧定(0.75mg/kg,兩次)較對照組實(shí)驗(yàn)動物明顯改善了梗死冠脈的血流情況(校正的TIMI血流幀數(shù),即Corrected TIMI Frame Count,CTFC),且顯著減少了心肌梗死損傷范圍(用心肌梗死面積占比以及肌酸激酶數(shù)值表示)。經(jīng)冠脈內(nèi)注射比伐盧定(0.75mg/kg)聯(lián)合重組人尿激酶原(0.4mg/kg)進(jìn)行冠脈內(nèi)注射,發(fā)現(xiàn)對該動物模型冠脈血流的恢復(fù)未見明顯作用。在靜脈持續(xù)應(yīng)用比伐盧定的基礎(chǔ)上,給予冠脈內(nèi)注射比伐盧定仍具有較好的安全性,全部實(shí)驗(yàn)動物均未發(fā)生出血事件。第二部分:第一階段研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性STEMI接受PPCI的患者在給予常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)劑量靜脈負(fù)荷劑量以及靜脈持續(xù)滴注比伐盧定進(jìn)行術(shù)中抗凝情況下,并在其冠脈靶血管為TIMI≥2級血流時(shí),經(jīng)冠脈內(nèi)注射靜脈負(fù)荷劑量1/2的比伐盧定(0.375mg/kg)后,與對照組相比較,兩組在支架植入后即刻血流及術(shù)終血流、術(shù)后90分鐘心電圖ST段完全回落率方面未見顯著差異,在IPTE、30天NACE以及術(shù)中需冠脈內(nèi)注射替羅非班和/或硝普鈉的比率方面亦未見顯著差異。第二階段研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)對于急性STEMI接受PPCI的患者,在給予上述術(shù)中抗凝方案情況下,在其冠脈靶血管為TIMI≥2級血流時(shí),經(jīng)冠脈內(nèi)預(yù)防性注射與靜脈負(fù)荷相同劑量的比伐盧定(0.75mg/kg)或給予替羅非班500ug(10ml),與冠脈內(nèi)注射生理鹽水10ml相比較,可顯著降低支架植入完成后靶血管即刻出現(xiàn)的無復(fù)流(CTFC≥40或TIMI≤2級)的發(fā)生率,但在術(shù)后90分鐘心電圖ST段完全回落率、IPTE以及30天NACE方面,三組并無顯著性差異。比伐盧定組雖短時(shí)內(nèi)顯著升高術(shù)中ACT,但于PPCI術(shù)終時(shí)ACT恢復(fù)至與其余兩組接近,且未出現(xiàn)臨床出血事件。結(jié)論:該系列探索性研究首次建立了比伐盧定抗凝基礎(chǔ)上的急性STEMI-再灌注實(shí)驗(yàn)豬模型,造模成功率較高,未來可更廣泛的應(yīng)用于相關(guān)科學(xué)研究;在急性STEMI接受PPCI人群中,首次初步證實(shí)了靜脈聯(lián)合冠脈內(nèi)注射比伐盧定對梗死相關(guān)動脈支架植入術(shù)后發(fā)生無復(fù)流具有預(yù)防作用并具有較好的安全性。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R542.22
【圖文】：

P<0.05表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示并以方差分析(ANOVA)或t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P<0.05表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。8、實(shí)驗(yàn)流程圖：詳見圖1-1-1。

- 29 -圖 1-1-3.實(shí)驗(yàn)動物心臟標(biāo)本大體染色（TTC 和 Evans blue 雙染色）注：A 為實(shí)驗(yàn)組（比伐盧定 0.75mg/kg,注射兩次，NO.08 號實(shí)驗(yàn)動物標(biāo)本），B 為對照組（冠脈內(nèi)注射生理鹽水組，NO.11 號實(shí)驗(yàn)動物標(biāo)本）。心肌染色后，藍(lán)色為正常心肌組織，紅色為心肌缺血梗死區(qū)域。

-1.動物實(shí)驗(yàn)第二階段流程圖

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本文編號：2798020