【摘要】：第一部分 JAK2突變在動脈粥樣硬化與血栓形成中的作用和機(jī)制研究研究目的:Janus激酶2(Janus Kinase 2,JAK2)參與調(diào)控髓系細(xì)胞的生存、增殖、分化以及成熟細(xì)胞的功能。JAK2第617位密碼子點突變(JAK2V617F)引起以克隆性造血細(xì)胞增生為主要表型的骨髓增生性腫瘤,除了能夠明顯增加造血系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生率,是否影響心血管疾病的發(fā)生發(fā)展仍然未知。本研究的目的在于明確JAK2V617F突變對動脈粥樣硬化與血栓形成的具體作用以及相關(guān)機(jī)制。方法結(jié)果:通過knock-in與LoxP-Cre系統(tǒng)構(gòu)建造血系統(tǒng)(Mx1-Cre)特異性表達(dá)的JAK2V617F突變小鼠(Jak2~(VF)小鼠)。分離WT和Jak2~(VF)小鼠的骨髓移植入半致死量輻照的WT小鼠與Ldlr~(-/-)受體小鼠后,將實驗動物分為4組,分別是WT受體小鼠組:WT/WT小鼠和Jak2~(VF)/WT小鼠以及Ldlr~(-/-)受體小鼠組:WT/Ldlr~(-/-)和Jak2~(VF)/Ldlr~(-/-)小鼠。骨髓移植經(jīng)過6周恢復(fù),給予WT受體小鼠正常飲食,Ldlr~(-/-)受體小鼠西方飲食(Western Diet,WD)喂養(yǎng)7周和12周,分別誘導(dǎo)早期與晚期動脈粥樣硬化模型。通過流式分析飲食喂養(yǎng)后小鼠骨髓細(xì)胞組成與功能的改變,我們發(fā)現(xiàn),7周WD喂養(yǎng)后,Jak2~(VF)/Ldlr~(-/-)小鼠相對于WT/Ldlr~(-/-)小鼠,造血干細(xì)胞的增殖明顯增加。除此之外,循環(huán)中中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板的數(shù)量均明顯增加。其中中性粒細(xì)胞功能增加,表現(xiàn)為翻滾黏附功能增加。紅細(xì)胞形態(tài)異常,表現(xiàn)為紅細(xì)胞大小不均一性增加。血小板形態(tài)異常與功能增加,表現(xiàn)為平均血小板體積增加,血小板靜息狀態(tài)下活性增加,除此之外,血小板與單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的黏附增加。通過HE染色評價7周與12周Ldlr~(-/-)背景小鼠主動脈粥樣硬化斑塊的面積與形態(tài),我們發(fā)現(xiàn),在早期的動脈粥樣硬化模型中,Jak2~(VF)/Ldlr~(-/-)小鼠相對于WT/Ldlr~(-/-)小鼠,斑塊面積明顯增加,斑塊中中性粒細(xì)胞的滲出增加顯著,且滲出的中性粒細(xì)胞數(shù)目與斑塊面積呈正相關(guān)性。而在晚期的動脈粥樣硬化模型中,Jak2~(VF)/Ldlr~(-/-)小鼠相對于WT/Ldlr~(-/-)小鼠,動脈粥樣硬化斑塊面積稍有增加,但壞死核的絕對面積與相對于斑塊的面積均顯著增加。通過斑塊內(nèi)鐵、紅細(xì)胞、巨噬細(xì)胞染色發(fā)現(xiàn),Jak2~(VF)/Ldlr~(-/-)小鼠斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞噬紅細(xì)胞作用與斑塊內(nèi)鐵沉積增加。進(jìn)一步流式分析發(fā)現(xiàn),Jak2~(VF)小鼠紅細(xì)胞表面“don’t eat me”信號CD47的表達(dá)降低而脾巨噬細(xì)胞表面與吞噬相關(guān)的MerTK蛋白表達(dá)水平降低。免疫熒光染色發(fā)現(xiàn),Jak2~(VF)/Ldlr~(-/-)小鼠斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞表面MerTK表達(dá)水平同樣降低。通過LPS誘導(dǎo)腹腔來源巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng),實時熒光定量PCR顯示,Jak2~(VF)小鼠巨噬細(xì)胞炎癥因子與趨化因子表達(dá)增加,與IFNγ信號通路相關(guān)的P38、JNK蛋白磷酸化增加,而P38、JNK抑制劑均能夠逆轉(zhuǎn)Jak2~(VF)小鼠巨噬細(xì)胞炎癥因子表達(dá)增加的表型。結(jié)論:在我們的模型中,造血系統(tǒng)JAK2突變促進(jìn)小鼠血栓的形成,引起小鼠早期動脈粥樣硬化斑塊面積增加與晚期斑塊內(nèi)壞死核面積增加。早期斑塊面積的增加主要是由于JAK2突變引起的中性粒細(xì)胞的異常。晚期斑塊壞死核的增加主要是由于:(1)斑塊內(nèi)鐵沉積增加;(2)紅細(xì)胞表面“don’t eat me”信號蛋白CD47表達(dá)降低引起巨噬細(xì)胞噬紅細(xì)胞作用增加,巨噬細(xì)胞表面與吞噬相關(guān)受體MerTK表達(dá)降低,共同作用引起巨噬細(xì)胞吞噬凋亡細(xì)胞的能力降低,使Jak2~(VF)小鼠斑塊內(nèi)游離的凋亡細(xì)胞增加;(3)巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)增加。綜上所述,紅細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的異常共同作用引起Jak2~(VF)/Ldlr~(-/-)小鼠斑塊壞死核面積增加。第二部分 ω3多不飽和脂肪酸代謝產(chǎn)物在早期非酒精性脂肪肝中的作用和機(jī)制研究研究目的:多種代謝疾病的發(fā)生發(fā)展常伴隨肥胖的發(fā)生,包括糖尿病,動脈粥樣硬化以及非酒精性脂肪肝病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD)。研究發(fā)現(xiàn),短期高脂飲食足以誘發(fā)脂肪炎癥和NAFLD,而高脂飲食引起的NAFLD等代謝性疾病的早期發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。飲食中的ω3多不飽和脂肪酸(Polyunsaturated Fatty Acid,PUFA)在非酒精性脂肪肝中具有保護(hù)作用。主要發(fā)揮作用的是二十碳五烯酸(Eicosapentaenoic Acid,EPA)和二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic Acid,DHA)。本研究旨在探究ω3 PUFA及其代謝產(chǎn)物在NAFLD早期發(fā)生過程中的作用及機(jī)制,期望發(fā)現(xiàn)具有保護(hù)作用的代謝產(chǎn)物,為臨床預(yù)防及治療NAFLD提供新的靶點。方法結(jié)果:首先選取6-8周齡的野生型小鼠C57BL/6,分別給予正常飲食(Ctrl),高脂飲食(High Fat Diet,HFD),以及高脂飲食添加3%ω3 PUFA飲食(ω3 HFD),喂養(yǎng)4天后取材評價早期NAFLD的進(jìn)展情況。HE染色發(fā)現(xiàn),HFD與ω3 HFD組小鼠的肝臟形態(tài)無明顯差異。油紅O染色以及肝臟脂質(zhì)抽提顯示,ω3 PUFA的添加顯著改善HFD喂養(yǎng)引起的肝臟脂質(zhì)沉積。實時熒光定量PCR顯示,ω3PUFA通過降低肝臟脂質(zhì)生成相關(guān)基因的表達(dá),增加β氧化相關(guān)基因的表達(dá)改善HFD誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性。脂肪組織免疫組化顯示,ω3 PUFA可顯著逆轉(zhuǎn)由短期高脂飲食引起的脂肪組織炎癥細(xì)胞的浸潤。進(jìn)一步結(jié)合超高液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法檢測血漿以及肝臟中PUFA及其代謝產(chǎn)物的濃度。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在HFD組中,EPA的代謝產(chǎn)物多種HEPEs和EEQs顯著降低,而ω3 HFD組顯著增加,提示HEPEs和EEQs可能在ω3 PUFA肝脂肪變性中發(fā)揮保護(hù)作用。在軟脂酸誘導(dǎo)的小鼠原代肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積模型中,EPA和DHA的混合物以及HEPEs、EEQs均未改善軟脂酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積。但ω3 PUFA的補(bǔ)充可以顯著改善短期HFD引起的脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤以及血漿中炎癥因子水平。為進(jìn)一步篩選HEPEs和EEQs中的有效成分,分別用單個代謝產(chǎn)物處理巨噬細(xì)胞,結(jié)果顯示,17,18-EEQ、5-HEPE和9-HEPE降低了軟脂酸誘導(dǎo)的炎癥因子和趨化因子的表達(dá)以及JNK信號通路的激活。進(jìn)一步在體研究17,18-EEQ、5-HEPE和9-HEPE的混合物對短期HFD所致肝臟脂質(zhì)沉積的作用,在HFD喂養(yǎng)小鼠的同時腹腔注射17,18-EEQ、5-HEPE和9-HEPE的混合物,我們發(fā)現(xiàn)此混合物顯著改善了肝臟脂質(zhì)沉積和脂肪組織炎癥。我們的實驗證明,17,18-EEQ、5-HEPE和9-HEPE通過改善脂肪組織炎癥介導(dǎo)了ω3 PUFA對短期HFD所致肝臟脂質(zhì)沉積的保護(hù)作用。結(jié)論:ω3 PUFA通過改善小鼠脂肪組織炎癥,降低血漿中炎癥因子水平,繼而減輕肝臟的脂質(zhì)沉積。質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn),EPA的代謝產(chǎn)物HEPEs和EEQs是ω3 PUFA保護(hù)作用可能的有效成分。進(jìn)一步實驗證實,17,18-EEQ、5-HEPE和9-HEPE能夠抑制軟脂酸誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥因子表達(dá)和JNK信號通路激活,從而改善短期HFD引起的脂肪組織炎癥和肝臟脂質(zhì)沉積。
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R54;R575.5
【圖文】：

醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文 結(jié)果 飲食誘導(dǎo)下 Jak2VF突變小鼠血細(xì)胞的組成變化與影響JAK2V617F 突變對于動脈粥樣硬化與血栓形成發(fā)生發(fā)展的影響以及高西方飲食（Western Diet, WD）與 JAK2V617F 之間可能存在的相互作死量輻照 6-8 周 WT 和 Ldlr-/-背景小鼠，分別移植 WT 和 Jak2VF小鼠的，經(jīng)過6 周恢復(fù)后，給予 WT/WT和Jak2VF/WT 小鼠正常飲食(Chow Diet,，WT/Ldlr-/-和 Jak2VF/Ldlr-/-小鼠 WD 飲食喂養(yǎng) 7 周和 12 周，誘導(dǎo)早期脈粥樣硬化模型（圖 2）。

圖 4. 7 周 WD 飲食喂養(yǎng)后小鼠骨髓內(nèi)造血干細(xì)胞與祖細(xì)胞組成。（A）小鼠骨髓中各系祖細(xì)胞在骨髓細(xì)胞中所占的數(shù)目百分比。數(shù)據(jù)顯示為 Means ± SEM，Bonferroni 校正后的雙向方差分析（Two-Way ANOVA With Bonferroni Post-Test）* p<0.05,**p<0.01,***p<0.001，n = 7。2.1.2 WD 喂養(yǎng)后血細(xì)胞數(shù)目及功能的改變（1） 單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞：Jak2VF/Ldlr-/-相對于 WT/Ldlr-/-小鼠，循環(huán)血中單核細(xì)胞數(shù)量有增加的趨勢（圖 5A）；Jak2VF小鼠（Jak2VF/WT，Jak2VF/Ldlr-/-）相對于 WT 小鼠（WT/WT，WT/Ldlr-/-）（圖 5A），中性粒細(xì)胞的數(shù)目明顯增加，WD 飲食進(jìn)一步增加 Jak2VF小鼠中性粒細(xì)胞數(shù)目（圖 5B）。

圖 4. 7 周 WD 飲食喂養(yǎng)后小鼠骨髓內(nèi)造血干細(xì)胞與祖細(xì)胞組成。（A）小鼠骨髓中各系祖細(xì)胞在骨髓細(xì)胞中所占的數(shù)目百分比。數(shù)據(jù)顯示為 Means ± SEM，Bonferroni 校正后的雙向方差分析（Two-Way ANOVA With Bonferroni Post-Test）* p<0.05,**p<0.01,***p<0.001，n = 7。2.1.2 WD 喂養(yǎng)后血細(xì)胞數(shù)目及功能的改變（1） 單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞：Jak2VF/Ldlr-/-相對于 WT/Ldlr-/-小鼠，循環(huán)血中單核細(xì)胞數(shù)量有增加的趨勢（圖 5A）；Jak2VF小鼠（Jak2VF/WT，Jak2VF/Ldlr-/-）相對于 WT 小鼠（WT/WT，WT/Ldlr-/-）（圖 5A），中性粒細(xì)胞的數(shù)目明顯增加，WD 飲食進(jìn)一步增加 Jak2VF小鼠中性粒細(xì)胞數(shù)目（圖 5B）。

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本文編號：2773361