【摘要】：背景近年來,隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和人民生活方式的改變,冠心病(CHD)的發(fā)病率逐年增高且日趨低齡化,嚴重威脅人類的健康。急性冠脈綜合癥(ACS)是冠心病中危及生命的一種重要類型,經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)是目前治療冠心病的重要方法,急性冠脈綜合癥患者行PCI治療可使狹窄或閉塞的冠狀動脈恢復血流再灌注,顯著改善心功能,明顯降低其致殘率和病死率。目前ACS患者行PCI治療的病例迅猛增長,患者明顯獲益,但PCI術(shù)后經(jīng)常出現(xiàn)再灌注損傷而導致冠狀動脈慢血流或無復流,從而危及患者生命。臨床上可以通過檢測心肌損傷標志物、血管內(nèi)皮損傷標志物和炎癥標志物的水平,反映PCI相關(guān)心肌缺血再灌注損傷程度。因此,在ACS患者的PCI治療中如何減輕心肌缺血再灌注損傷(IRI),預防慢血流或無復流的發(fā)生,是臨床醫(yī)師急需解決的課題。遠程缺血預處理(RIPC)源于缺血預處理(IPC),近年來發(fā)現(xiàn)其同樣具有減輕心肌缺血再灌注損傷的作用,與IPC比較具有操作簡單方便、對人體創(chuàng)傷小、臨床可行性強等優(yōu)勢。動物實驗表明IPC能減輕小鼠缺血再灌注引起的血管內(nèi)皮損傷和炎癥反應,而RIPC目前僅在部分冠心病患者的PCI治療中應用,一部分研究證實RIPC能減少冠心病患者PCI術(shù)后心肌損傷標志物和炎性因子的釋放,但也臨床研究顯示RIPC未能減輕心肌缺血再灌注損傷。目前RIPC針對ACS患者的臨床研究相對較少,尤其是RIPC對ACS患者PCI術(shù)后心肌再灌注損傷和炎癥反應的研究未見報道,RIPC臨床應用的安全性及有效性仍有待評價。目的本研究旨在對ACS患者PCI治療前后心肌損傷標記物:肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI);內(nèi)皮損傷標志物:血管性血友病因子(vWF)、可溶性細胞黏附因子-1(sICAM-1)、可溶性血管細胞黏附分子-1(sVCAM-1);血管炎癥反應標志物:超敏-C反應蛋白(hs-CRP)、髓過氧化物酶(MPO)及超氧化物歧化酶(SOD)的變化水平進行檢測并分析,同時對PCI術(shù)后6個月主要不良心臟事件(MACE)的發(fā)生進行隨訪并記錄,探討RIPC對ACS患者PCI術(shù)后心肌損傷、內(nèi)皮功能損傷、血管炎癥反應及預后的影響,為RIPC在行PCI治療的ACS患者中廣泛應用提供理論依據(jù),為深入研究RIPC的心臟保護機制奠定基礎(chǔ)。方法選擇在2015年10月至2017年12月期間于泰安市中心醫(yī)院心內(nèi)科行PCI治療的ACS患者共336例,應用隨機數(shù)字表法將入選患者隨機分為RIPC組164例和對照組172例。RIPC組在PCI手術(shù)前2h應用遠程缺血預處理訓練儀(深圳市華盈泰智能技術(shù)有限公司生產(chǎn)),給予患者上肢5min缺血(壓力保持為200mmHg)/5min再灌的5次循環(huán)處理,對照組不作處理。應用免疫抑制法、免疫化學發(fā)光法、酶聯(lián)免疫吸附法分別檢測兩組患者PCI術(shù)前和術(shù)后12h、24h的CK-MB、cTnI、vWF、sICAM-1、sVCAM-1、hs-CRP、MPO 及 SOD 水平,隨訪6個月并記錄術(shù)后MACE(因心絞痛再次入院、心肌梗死、心力衰竭及死亡)的發(fā)生情況。研究中數(shù)據(jù)采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。對計量資料進行正態(tài)分布檢驗和方差齊性檢驗,正態(tài)分布的計量資料以平均值±標準差表示,偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))表示。對符合正態(tài)分布、方差齊性的連續(xù)變量采用t檢驗;由Levene方差齊性檢驗得出的方差不齊的數(shù)據(jù)采用校正t檢驗。計數(shù)資料應用百分率表示,組間率或構(gòu)成比的比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。兩組 PCI 前后 CK-MB、cTnI、vWF、sICAM-1、sVCAM-1、hs-CRP、MPO、SOD的比較采用兩因素重復測量資料的方差分析,各組內(nèi)時間點之間的兩兩比較采用配對t檢驗,各時間點組間的兩兩比較采用LSLD-t檢驗。如P0.05,認為差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果1、RIPC組與對照組進行基線比較,兩組在一般情況如年齡、性別、吸煙等、既往病史如糖尿病、高血壓等、相關(guān)化驗檢查情況、臨床藥物應用等方面,經(jīng)統(tǒng)計學分析,均無顯著性差異(P0.05)。2、兩組患者在病變血管部位、ACC/AHA分型、球囊擴張情況、支架植入數(shù)量、術(shù)后TIMI血流、支架脫落或位置不當、對比劑用量及術(shù)后抗栓抗凝藥物應用等方面,經(jīng)統(tǒng)計學分析,均無顯著性差異(P0.05)。3、兩組患者生物標記物 CK-MB、cTnI、vWF、sICAM-1、sVCAM-1、Hs-CRP、MPO、SOD比較:術(shù)前統(tǒng)計學無顯著性差異(P0.05);PCI術(shù)后12h和24h的生物標記物 CK-MB、cTnI、vWF、sICAM-1、sVCAM-1、Hs-CRP、MPO 與術(shù)前比較,均有顯著性升高(P0.05);但PCI術(shù)后12h和24h的生物標記物SOD與術(shù)前比較,則有顯著性降低(P0.05)。組間處理因素主效應比較,差異有統(tǒng)計學意義(P0.001)。術(shù)后12h或24hRIPC組標記物(CK-MB、cTnI、vWF、sICAM-1、sVCAM-1、Hs-CRP、MPO)水平全部或部分低于對照組;而術(shù)后12h或24hSOD水平變化趨勢相反,RIPC組較對照組有顯著性升高,差異有統(tǒng)計學意義(P0.001)。4、兩組PCI術(shù)后不同cTnI水平患者比例比較:RIPC組術(shù)后cTnI水平未超過ULN的患者比例較對照組明顯增多,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);RIPC組術(shù)后ULNcTnI水平≤5倍ULN和cTnI水平5倍ULN的患者比例與對照組比較,差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。5、RIPC組患者住院期間及PCI術(shù)后6個月內(nèi)未見明顯不良反應。RIPC組與對照組比較,PCI術(shù)后6個月內(nèi)MACE發(fā)生數(shù),差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。結(jié)論1、ACS患者PCI術(shù)前應用RIPC,安全有效且臨床可行性強。2、RIPC可以減輕ACS患者PCI術(shù)后心肌再灌注損傷、血管內(nèi)皮損傷及炎癥反應,改善冠狀動脈無復流及心肌微循環(huán)。3、RIPC對ACS患者PCI術(shù)后的心臟保護機制可能與通過內(nèi)源性途徑降低術(shù)后的 CK-MB、cTnI、vWF、sICAM-1、sVCAM-1、MPO、hs-CRP 水平,升高術(shù)后SOD水平有關(guān),為RIPC在ACS患者PCI術(shù)前應用提供理論依據(jù)。4、RIPC未能減少ACS患者PCI術(shù)后6個月內(nèi)MACE的發(fā)生。背景經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)已成為治療冠心病尤其是ACS患者的主要手段,目前隨著PCI治療技術(shù)的迅猛發(fā)展,對比劑在PCI中的使用日益增多,隨之而來對比劑腎病(CIN)的發(fā)病率也越來越高。CIN已成為冠心病介入治療的常見并發(fā)癥。歐洲泌尿生殖放射學會定義CIN,是排除其他影響腎臟功能的因素,血管內(nèi)注射對比劑48-72h后,血清肌酐(Scr)水平較原有基礎(chǔ)升高25%或者絕對值升高0.5 mg/dL(44umol/L)。CIN可延長患者住院時間,增加患者透析和死亡風險。由于除水化治療外,CIN沒有特殊有效的治療方案,因此迫切需要尋找新方法來減低CIN的發(fā)生。目前已有研究證實CIN的主要機制來源于腎臟的缺血及再灌注損傷,因此,預防腎臟缺血缺氧損傷是防治CIN的有效措施之一。遠程缺血預處理(RIPC)是機體對抗缺血再灌注損傷相對有效的內(nèi)源性保護機制,其不僅對心臟有保護作用,對其它器官如腎臟、大腦等也具有一定的保護作用。目前動物實驗研究證實RIPC能減輕小鼠缺血心肌的再灌注損傷,國內(nèi)外對CIN的預防研究尚處于起始階段,并且RIPC對于ACS患者圍手術(shù)期CIN的預防研究尚未有臨床報道。目的本研究納入擇期行冠狀動脈造影(CAG)或經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)的ACS患者,檢測手術(shù)前后腎臟損傷標記物血肌酐(Scr)、腎小球濾過率(eGFR)、胱抑素C(CysC)、β2微球蛋白(β2-MG)及中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)的變化水平,同時隨訪記錄術(shù)后6個月主要不良腎臟事件及主要不良心血管事件(MACE)的發(fā)生,評價RIPC對ACS患者介入術(shù)后CIN的預防作用及對患者預后的影響,探討CIN的危險因素及保護因素,為臨床應用RIPC預防CIN提供理論依據(jù)。方法選擇2015年10月～2017年12月期間在泰安市中心醫(yī)院心內(nèi)科住院并擇期行CAG或PCI治療的ACS患者408例。采用隨機數(shù)字表法將入選患者分為RIPC組200例和對照組208例。其中RIPC組在CAG或PCI前2h利用遠程缺血預處理治療儀給予患者上肢5min缺血(壓力保持為200mmHg)/5min再灌的5次循環(huán)處理,對照組不作干預處理。采集兩組患者的臨床資料,記錄兩組患者入院后的臨床用藥情況、病變血管特征和術(shù)中對比劑用量等。所有患者在CAG或PCI前均進行標準水化治療(術(shù)前12h至術(shù)后12h靜脈輸注0.9%氯化鈉1.0ml/kg/h),分別檢測并記錄兩組患者PCI術(shù)前Scr、eGFR、CysC、β2-MG、NGAL和術(shù)后4h、24hNGAL,術(shù)后 24h、72h Scr、eGFR、CysC、β2-MG 水平,計算兩組患者CIN的發(fā)生率。比較兩組患者CIN的發(fā)生情況,完成6個月的隨訪并統(tǒng)計術(shù)后6個月主要不良腎臟事件和MACE的發(fā)生情況。依據(jù)CIN發(fā)生與否,將患者分為CIN組48例及非CIN組360例,比較兩組患者的一般情況,觀察CIN組CAG或PCI前后腎功能變化情況;對兩組患者進行CIN危險因素的單變量及多變量Logistic回歸分析,探討CIN發(fā)生的危險因素和保護因素。結(jié)果1、RIPC組與對照組臨床基線比較,兩組患者在年齡、性別、吸煙等一般情況、既往合并疾病、術(shù)前化驗檢查、臨床用藥、CAG病變特征、對比劑的劑量、支架植入數(shù)量及術(shù)后抗栓藥物使用等方面,差異均無統(tǒng)計學意義(P0.05)。2、RIPC組和對照組共發(fā)生CIN 48例,其中RIPC組13例,對照組35例,RIPC組發(fā)生率明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(x2=10.475,P=0.001)。其中僅實施CAG的患者,CIN發(fā)生率RIPC組明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(x2=6.746,P=0.009)。實施PCI的患者中RIPC組CIN發(fā)生率明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(x2=4.749,P=0.029)。對照組內(nèi),PCI患者CIN發(fā)生率明顯高于CAG患者,差異有統(tǒng)計學意義(x2=5.215,P=0.022)。RIPC組內(nèi),PCI患者CIN發(fā)生率明顯高于CAG患者,差異有統(tǒng)計學意義(x2=4.763,P=0.029)。3、兩組患者腎功能損傷指標水平比較經(jīng)兩因素重復測量方差分析,兩組患者的腎功能損傷指標Scr、eGFR、CysC、β2-MG、NGAL 水平比較,差異均有統(tǒng)計學意義(F分組=26.628,P0.001;F分組= 5.368,P=0.021;F分= 152.198,P0.001;F分組=27.663,P0.001;F分組= 13.014,P0.001);各指標水平在不同時間測量的差異有統(tǒng)計學意義(F時間=44.638,P0.001;F時間=30.462,P0.001;F時間=313.557,P0.001;F =12.307,P0.001;F時間=53.778,P0.001);Scr、CysC、β2-MG、NGAL 水平隨時間的變化趨勢因分組不同而不同(F分組×時間=13.299,P0.001;F分組×時間=88.580,P0.001;F分組×時間=8.266,P0.001;F 分組×時間=9.320,P0.001)。比較各指標水平在每組內(nèi)的不同時間的差異,兩組內(nèi)Scr、CysC、β2-MG術(shù)后24h水平均高于術(shù)前水平(P0.05),而eGFR術(shù)后24h水平低于術(shù)前水平(P0.05),對照組術(shù)后72hScr和β2-MG水平仍高于術(shù)前水平(P0.05),兩組內(nèi)CysC及eGFR術(shù)后72h水平與術(shù)前比較,差異無統(tǒng)計學意義(P0.05);兩組內(nèi)NAGL術(shù)后4h水平高于術(shù)前水平(P0.05),術(shù)后24h水平與術(shù)前無顯著性差異(P0.05)。進一步比較各指標在同一時間點上兩組間的差異,術(shù)前兩組間各指標的比較差異均無統(tǒng)計學意義(P0.05);RIPC組術(shù)后24 h的Scr、CysC水平和術(shù)后4h的NGAL水平均顯著低于對照組(P0.05),RIPC組術(shù)后24h的eGFR高于對照組(P0.05);RIPC組術(shù)后72h的Scr和β2-MG水平低于對照組(P0.001)。4、CIN組與非CIN組比較,患者一般情況如年齡、性別、體重指數(shù)、高脂血癥兩組差異無統(tǒng)計學意義(P0.05),其中糖尿病史、高血壓史、Hb、術(shù)前CysC、Scr、eGFR、LVEDD、LVEF、對比劑用量、CAG、PCI 及 RIPC 等方面,兩組差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。5、應用單變量及多變量Logistic回歸分析探討CIN的危險因素及保護因素。將年齡、性別、BMI、高脂血癥史、糖尿病史、高血壓病史、Hb、術(shù)前CysC、術(shù)前Scr、術(shù)前eGFR、LVEDD、LVEF、對比劑用量、CAG、PCI及行RIPC處理納入Logistic回歸分析模型中,單變量分析結(jié)果顯示:糖尿病(OR=2.061,95%CI 1.101～3.857,P=0.024)、高血壓(OR=1.968,95%CI1.033～3.750,P=0.039)、Hb(OR=1.022,95%CI 1.000～1.045,P=0.045)、術(shù)前 Cys C(OR=15.569,95%CI 7.665～30.873,P0.001)、術(shù)前 Scr(OR=1.060,95%CI 1.040～1.081,P0.001)、術(shù)前 eGFR(OR=0.955,95%CI 0.937～0.972,P0.001)、LVEDD(OR=1.067,95%CI 1.015～1.121,P=0.011)、LVEF(OR=1.082,95%CI 1.019～1.148,P=0.010)、對比劑用量(OR=1.012,95%CI 1.006～1.018,P0.001)、CAG(OR=0.393,95%CI 0.212～0.728,P=0.003)、PCI(OR=2.544,95%CI 1.373～4.713,P=0.003)是促使術(shù)后CIN發(fā)生的危險因素,而術(shù)前應用RIPC(OR=0.344,95%CI 0.176～0.671,P=0.002)是降低術(shù)后CIN風險的保護性因素。經(jīng)多變量Logistic回歸分析,結(jié)果顯示:糖尿病史(OR=1.978,95%CI 1.176～4.215,P=0.031)、術(shù)前 Cys C(OR=11.490,95%CI 9.079～22.921,P0.001)、術(shù)前 Scr(OR=1.186,95%CI 1.094～1.251,P=0.009)、術(shù)前 eGFR(OR=0.918,95%CI0.901～0.985,P=0.017)、對比劑用量(OR=1.158,95%CI1.061～1.965,P=0.011)、PCI(OR=2.010,95%CI 1.224～3.300,P=0.018)是 CIN 發(fā)生的獨立預測因子,而術(shù)前應用RIPC處理(OR=0.450,95%CI0.203～0.731,P=0.026)是預防CIN發(fā)生的保護性因素。6、應用RIPC在住院期間及術(shù)后6個月內(nèi)未見明顯不良反應。術(shù)后隨訪6個月,結(jié)果顯示兩組患者主要不良腎臟事件及MACE發(fā)生,差異均無統(tǒng)計學意義(P0.05)。結(jié)論1、ACS患者術(shù)前應用RIPC是安全有效的,具有臨床可行性。2、RIPC可以減輕ACS患者CAG或PCI術(shù)后腎功能的損害程度,減少CIN的發(fā)生率及嚴重程度。3、糖尿病史、腎功能不全、對比劑用量是CIN發(fā)生的獨立危險因素,術(shù)前應用RIPC是預防CIN發(fā)生的保護因素。4、RIPC預防ACS患者術(shù)后CIN的發(fā)生可能與通過降低術(shù)后Scr、CysC、β2-MG、NGAL水平有關(guān)。5、RIPC未減少ACS患者術(shù)后6個月內(nèi)主要不良腎臟事件和MACE的發(fā)生。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R541.4
【圖文】：

圖１對照組與ＲＩＰＣ組ＰＣＩ前后ＣＫ－ＭＢ水平的比較逡逑２０逡逑１５邋＾逡逑ＣＫ－ＭＢ逡逑（Ｕ八）１０邋ｊ邐逡逑＋邋Ｈ：＞：Ｌ逡逑

圖３對照組與ＲＩＰＣ組ＰＣＩ前后ｃＴｎｌ水平的比較逡逑０．２５逡逑０．２邋邐邐逡逑ｃＴｎｌ邋０．１５邐廣邐逡逑（ｎｇ’ｎｉＬ．）

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【參考文獻】

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本文編號：2754807