發(fā)布時(shí)間：2020-07-12 22:12

【摘要】：研究背景急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome,ACS)是心肌急性缺血所導(dǎo)致的一系列臨床表現(xiàn),主要發(fā)病機(jī)制是粥樣斑塊破裂、破損,繼而引起血栓形成,最終影響心臟血供。世界衛(wèi)生組織(Worldhealthorganization,WHO)公布的數(shù)據(jù)顯示,每年有近740萬人死于缺血性心臟病,其中ACS是全球十大死亡病因之一。絕大多數(shù)ACS的發(fā)生都與血栓形成有關(guān),而血栓形成則與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和體內(nèi)高凝狀態(tài)密切相關(guān)�，F(xiàn)有的冠脈病變檢查金標(biāo)準(zhǔn)——冠狀動(dòng)脈造影,能準(zhǔn)確評(píng)估冠狀動(dòng)脈的狹窄程度,但是不能評(píng)價(jià)血管內(nèi)皮損傷程度以及評(píng)估粥樣斑塊穩(wěn)定性,并且具有侵入性及相對(duì)滯后性的缺點(diǎn)。因此我們需要尋找一種無創(chuàng)的、早期的生物標(biāo)志物,用來評(píng)估冠脈病變嚴(yán)重程度、預(yù)測(cè)ACS風(fēng)險(xiǎn)。血液中的血細(xì)胞(如血小板、白細(xì)胞、紅細(xì)胞等)與血管壁細(xì)胞(如內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞)在受到血管高應(yīng)力、氧化產(chǎn)物等病理刺激時(shí),產(chǎn)生并釋放直徑為0.1～1 μm的小囊泡,這些小囊泡稱為細(xì)胞微粒(Microparticles,MPs)。由紅細(xì)胞釋放的小囊泡稱之為紅細(xì)胞微粒(Erythrocyte-derived microparticles,ErMPs)。ErMPs不僅能直接清除內(nèi)皮保護(hù)因子——氧化氮(Nitricoxide,NO),還可以降低NO的生物利用度,間接損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能。另外,ErMPs的膜外層具有大量磷脂酰絲氨酸,能激活凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ,引起凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng),從而促進(jìn)血栓形成。研究發(fā)現(xiàn),ErMPs與血栓栓塞性疾病密切相關(guān),在患有陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、腎病綜合征、克羅恩病的人群中明顯升高。在FeCl3介導(dǎo)的血栓形成模型中,ErMPs還可以通過介導(dǎo)血小板粘附至完整的內(nèi)皮表面參與血栓的形成。這些證據(jù)進(jìn)一步提示了 ErMPs可能參與ACS的內(nèi)皮損傷、凝血激活等病理過程。綜上所述,我們得出以下推測(cè):ErMPs與冠脈病變發(fā)生惡化有關(guān),其有可能協(xié)助評(píng)價(jià)冠脈病變嚴(yán)重程度;ACS患者ErMPs顯著升高,ErMPs可能是預(yù)測(cè)ACS風(fēng)險(xiǎn)的新生物標(biāo)志物。基于以上問題,我們?cè)O(shè)計(jì)了該研究課題。研究目的1.探討ACS組以及ACS亞組與對(duì)照組間ErMPs水平的差異;2.分析ErMPs對(duì)ACS風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)UA風(fēng)險(xiǎn)、AMI風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值;3.研究ErMPs水平和冠脈病變嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)性;4.探討ErMPs水平預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈狹窄程度的價(jià)值。材料與方法1.選擇對(duì)照人群和ACS人群總共305例對(duì)照組:患者既往無冠心病(Coronary artery disease,CAD),冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果示管腔無狹窄或狹窄程度50%。共70例(男性41例,女性29例,平均年齡 59±10 歲)。ACS組:冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果示管腔狹窄程度≥50%,ACS組再分為不穩(wěn)定型心絞痛(Unstable angina,UA)組和急性心肌梗死(Acutemyocardial infarction,AMI)組兩個(gè)亞組,符合2016年中國醫(yī)師協(xié)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)。(1)UA組:共159例(男性104例,女性55例,平均年齡62±8歲)。(2)AMI組:共76例(男性58例,女性18例,平均年齡60±8歲)。2.標(biāo)本采集及臨床病例資料收集(1)標(biāo)本采集:冠狀動(dòng)脈造影手術(shù)前,采集外周血液標(biāo)本并離心得到乏血小板血漿(Platelet-poor plasma,PPP),留待進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)。(2)病例資料收集:年齡、性別、心率、血壓等基本臨床資料;血脂、血糖、血肌酐、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)等實(shí)驗(yàn)室資料;冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果;是否服用阿司匹林、氯吡格雷/替格瑞洛、他汀類等用藥情況。(3)Gensini評(píng)分:基于冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果,Gensini評(píng)分系統(tǒng)可以用來評(píng)估冠狀動(dòng)脈管腔的狹窄程度。在該評(píng)分系統(tǒng)中,冠狀動(dòng)脈包括14段,各段病變血管權(quán)重系數(shù)與管腔狹窄程度權(quán)重系數(shù)乘積的總和即Gensini評(píng)分。3.ErMPs檢測(cè)與分析采用美國BD公司生產(chǎn)的流式細(xì)胞分選儀檢測(cè),CD235a-APC和Annexin V-FITC標(biāo)記ErMPs。用FlowJo軟件分析檢測(cè)結(jié)果。根據(jù)所收集的細(xì)胞微粒事件數(shù)和絕對(duì)計(jì)數(shù)熒光微球事件數(shù)、絕對(duì)計(jì)數(shù)熒光微球已知的濃度、所測(cè)血漿標(biāo)本的體積,計(jì)算得出血漿中ErMPs濃度和ErMPs比率。4.統(tǒng)計(jì)分析采用軟件SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,P0.05視作差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或One-way ANOVA比較符合正態(tài)分布且方差齊性的連續(xù)型數(shù)值變量的組間差異,LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較,不符合正態(tài)分布和方差齊性的連續(xù)型數(shù)值變量的組間差異使用非參數(shù)檢驗(yàn);χ2檢驗(yàn)比較頻數(shù)資料和非等級(jí)參數(shù)資料;簡單相關(guān)和多元線性回歸分析ErMPs濃度、ErMPs比率的影響因素;協(xié)方差分析三組間的ErMPs濃度、ErMPs比率的差異;Logistic回歸分析ErMPs濃度、ErMPs比率與ACS風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性;簡單相關(guān)和多元線性回歸分析ErMPs濃度、ErMPs比率與冠狀動(dòng)脈狹窄程度的關(guān)聯(lián)性;ROC工作曲線分析ErMPs濃度、ErMPs比率預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈狹窄程度的價(jià)值。結(jié)果1.對(duì)照組、UA組、AMI組基本臨床資料的比較:性別、年齡在對(duì)照組、UA組、AMI組三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。心血管危險(xiǎn)因素中:高血壓病史、飲酒史在三組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與對(duì)照組相比,UA組糖尿病史(P0.001)、吸煙史(P=0.021)、陳舊性心肌梗死/PCI手術(shù)史(P0.001)顯著升高,AMI組糖尿病史(P=0.006)、CAD家族史(P=0.021)、吸煙史(P=0.004)、陳舊性心肌梗死/PCI手術(shù)史(P0.001)顯著升高;糖尿病史、吸煙史、陳舊性心肌梗死/PCI手術(shù)史在UA組和AMI組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與對(duì)照組相比,UA組收縮壓(P0.001)、舒張壓顯著升高(P=0.011);與UA相比,AMI組收縮壓顯著降低(P0.001);三組間心率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2.對(duì)照組、UA組、AMI組實(shí)驗(yàn)室資料的比較:三組間的甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、RDW差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與對(duì)照組相比,UA組高密度脂蛋白膽固醇顯著降低(P=0.013)、空腹血糖顯著升高(P=0.021),AMI組高密度脂蛋白膽固醇顯著降低(P0.001)、空腹血糖顯著升高(P0.001)、肌鈣蛋白I顯著升高(P0.001);與UA組相比,AMI組高密度脂蛋白膽固醇顯著降低(P=0.001)、血清肌酐顯著升高(P=0.001)、肌鈣蛋白I顯著升高(P0.001)。3.對(duì)照組、UA組、AMI組用藥情況的比較:與對(duì)照組相比,UA組和AMI組阿司匹林、氯吡格雷/替格瑞洛、硝酸酯類、他汀類、ACEI/ARB的使用率均顯著升高(P0.001),這些藥物在UA組和AMI組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與對(duì)照組相比,UA組β受體阻滯劑使用率顯著升高(P=0.002);AMI組低分子肝素使用率較其他兩組明顯升高(P0.001);鈣離子通道阻滯劑在三組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。4.對(duì)照組、UA組、AMI組冠脈病變嚴(yán)重程度的比較:與對(duì)照組相比,UA組和AMI組冠狀動(dòng)脈最重狹窄程度、狹窄病變數(shù)、狹窄分支數(shù)以及Gensini評(píng)分均顯著升高(P0.001)。與UA組相比,AMI組冠狀動(dòng)脈最重狹窄程度顯著升高(P=0.028),AMI組、UA組和AMI組間的狹窄病變數(shù)、狹窄分支數(shù)以及Gensini評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。5.影響ErMPs濃度的因素:簡單相關(guān)分析發(fā)現(xiàn),ErMPs濃度與高密度脂蛋白膽固醇呈負(fù)相關(guān)(r=-0.128,P=0.050);秩和檢驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn),與無CAD家族史組別相比,有CAD家族史的組別ErMPs濃度顯著升高(P=0.034);與未服用鈣離子通道阻滯劑組相比,服用鈣離子通道阻滯劑組ErMPs濃度顯著降低(P=0.036);多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn),高密度脂蛋白膽固醇(β=-0.156,P=0.016)、CAD家族史(β=0.152,P =0.019)是ErMPs濃度的獨(dú)立影響因素。6.影響ErMPs比率的因素:簡單分析發(fā)現(xiàn),ErMPs比率與血清肌酐呈正相關(guān)(1=0.169,P=0.009)、與肌鈣蛋白1呈正相關(guān)(r=0.131,P=0.045);秩和檢驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn),男性ErMPs比率較女性顯著升高(P=0.002),有飲酒史組ErMPs比率較無飲酒史組顯著升高(P=0.039),服用鈣離子通道阻滯劑組ErMPs比率較未服用鈣離子通道阻滯劑組顯著降低(P=0.020);多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn),血清肌酐(β=0.155,P=0.016)、鈣離子通道阻滯劑(β=-0.141,P=0.029)是 ErMPs 比率的獨(dú)立影響因素。7.對(duì)照組、UA組、AMI組ErMPs水平的比較:在未控制混雜因素的情況下,與對(duì)照組相比,ACS組ErMPs濃度顯著升高(P=0.021)。與對(duì)照組相比,UA組(P=0.019)和AMI組(P=0.005)的ErMPs濃度顯著升高;ErMPs濃度在UA組和AMI組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與對(duì)照組相比,ACS組ErMPs比率升高,但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。亞組間比較,與對(duì)照組相比,UA組和AMI組的ErMPs比率升高,但尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);ErMPs比率在UA組和AMI組間差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)�？刂苹祀s因素(性別、飲酒史、CAD家族史、血清肌酐、高密度脂蛋白膽固醇、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、RDW、CCB),ErMPs濃度在三組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.040)。與對(duì)照組相比,UA組(P=0.028)和AMI組(P=0.022)ErMPs濃度均顯著升高。ErMPs濃度在三組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。8.ErMPs濃度、ErMPs比率分別與ACS風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性:ErMPs濃度(OR=1.009,95%CI[1.002-1.017],P=0.015)、收縮壓(OR=1.034,95%CI[1.015-1.053],P0.001)、糖尿病史(OR=3.048,95%CI[1.368-6.791],P=0.006)、肌鈣蛋白 I(OR=1.021,95%CI[1.000-1.043],P=0.048)是 ACS 的危險(xiǎn)因素。ErMPs比率(OR=1.476,95%CI[0.311-7.008],P=0.624)與 ACS 仍然不具有關(guān)聯(lián)性。9.ErMPs濃度、ErMPs比率分別與UA、AMI風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性:ErMPs濃度(OR=1.009,95%CI[1.001-1.016],P=0.020)是UA的危險(xiǎn)因素,高密度脂蛋白膽固醇(OR=0.278,95%C1[0.089-0.867],P=0.027)是 UA 的保護(hù)性因素。ErMPs濃度(OR=1.0]0,95%CI[1.002-1.018],P=0.014)是 AMI 的危險(xiǎn)因素。ErMPs比率(OR=1.254,95%CI[0.279-5.645],P=0.768)與 UA 不具有關(guān)聯(lián)性。ErMPs比率(OR=4.319,95%CI[0.769-24.251],P=0.097)與 AMI 也不具有關(guān)聯(lián)性。10.ErMPs濃度、ErMPs比率與冠脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析:ErMPs濃度(β=0.206,P=0.00)、年齡(β=0.607,P=0.001)、空腹血糖(β=0.272,P=0.008)、陳舊性心肌梗死/PCI手術(shù)史(β=0.154,P0.001)與Gensini評(píng)分呈正相關(guān),高密度脂蛋白膽固醇(β=-0.389,P=0.011)與Gensini評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。ErMPs比率(β=0.161,P=0.023)、年齡(β=0.644,P=0.001)、空腹血糖(β=0.292,P=0.007)、陳舊性心肌梗死/PCI手術(shù)史(β=0.162,P0.001)與Gensini評(píng)分呈正相關(guān),高密度脂蛋白膽固醇(β=-0.422,P=0.006)與Gensini評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。11.ErMPs濃度、ErMPs比率以及兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈狹窄≥50%的價(jià)值:ErMPs 濃度:AUC:0.624,95%CI:0.567-0.679;ErMPs 比率:AUC:0.548,95%CI:0.490-0.605;ErMPs 濃度與 ErMPs 比率聯(lián)合模型:AUC:0.628,95%CI:0.552-0.704。12.ErMPs濃度、ErMPs比率以及兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈狹窄≥70%的價(jià)值:ErMPs濃度:AUC:0.617,95%CI:0.559-0.671;ErMPs比率:AUC:0.565,95%CI:0.508-0.622;ErMPs 濃度與 ErMPs 比率聯(lián)合模型:AUC:0.615,95%CI:0.549-0.681。結(jié)論1.ACS患者的ErMPs濃度顯著升高,ErMPs濃度與ACS的發(fā)生相關(guān)聯(lián),ErMPs有望成為預(yù)測(cè)ACS風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物;2.UA、AMI患者的ErMPs濃度顯著升高,ErMPs濃度與UA、AMI的發(fā)生相關(guān)聯(lián),ErMPs有望成為預(yù)測(cè)UA、AMI風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物;3.ErMPs濃度、ErMPs比率與冠脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān),ErMPs可能成為預(yù)測(cè)冠脈病變嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物;4.ErMPs濃度對(duì)冠脈病變嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于ErMPs比率。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R541.4

【參考文獻(xiàn)】

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1 ;急性冠脈綜合征急診快速診療指南[J];中華急診醫(yī)學(xué)雜志;2016年04期

本文編號(hào)：2752554