【摘要】：背景及目的： 異丙腎上腺素（ISO）為一種非選擇性β受體激動(dòng)劑，可以增強(qiáng)心肌收縮力，增快心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的傳導(dǎo)速度，加快心率。但當(dāng)給予大劑量ISO時(shí)，可使心肌耗氧量急劇增加,冠脈血供急劇減少，造成心肌缺血缺氧引起心肌急性損傷，進(jìn)一步引起心肌細(xì)胞壞死，心肌間質(zhì)纖維組織增生，結(jié)締組織積聚導(dǎo)致心臟順應(yīng)性降低，舒縮功能受抑制，長期可致慢性心力衰竭。從人體及動(dòng)物衰竭的心臟分離心肌細(xì)胞線粒體中發(fā)現(xiàn)ATP酶生成減少，ATP是電子傳遞鏈的主要產(chǎn)物，這說明在衰竭的心臟中線粒體能量生成減少可能與呼吸鏈損傷及自由基清除蛋白受破壞有關(guān)。當(dāng)線粒體損傷或體內(nèi)抗氧化穩(wěn)態(tài)遭破壞時(shí)，可導(dǎo)致線粒體活性氧自由基（mROS)生成增多，引起多種疾病。脂質(zhì)氧化在心血管疾病動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的初始階段起重要作用。尼可地爾是一種線粒體ATP敏感性鉀離子通道開放劑（mitoKATP），具有心肌保護(hù)作用。KATP（ATP敏感性鉀離子通道開放劑）維持正常心功能，干擾KATP可使心臟對缺血和代謝抑制的反應(yīng)遲鈍，引起心肌頓抑。尼可地爾能抑制由氧化應(yīng)激及低氧引起的心肌細(xì)胞凋亡，抑制心肌重塑。本實(shí)驗(yàn)通過ISO誘導(dǎo)大鼠急性心肌損傷，研究尼可地爾對心肌細(xì)胞的保護(hù)作用及其發(fā)揮抗心肌損傷可能的作用機(jī)制，為臨床治療提供新的藥物作用靶點(diǎn)。 實(shí)驗(yàn)方法： 將75只健康雄性Wistar大鼠（體重200±20g）隨機(jī)分為空白對照組（15只），異丙腎上腺素組（ISO組30只），尼可地爾治療組（Nic組30只）。ISO組給與腹腔注射ISO200mg/kg，2次/天，連續(xù)2天，制作大鼠急性心肌損傷模型。Nic組與ISO組給與ISO處理方式相同，但每次在ISO注射后1小時(shí)給與尼可地爾1mg/kg尾靜脈注射。空白對照組給與等劑量生理鹽水腹腔注射。用藥3天后隨機(jī)抽取各組大鼠行心電圖、心肌損傷標(biāo)記物及HE染色判斷模型制備情況及損傷情況，3周后行Masson染色，免疫熒光技術(shù)檢測ɑ平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）及免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測硝基酪氨酸生成量。另取40只大鼠處理分為ISO組(20只）及Nic組（20只），處理方式同上，從給藥第1天起至觀察第21天止描記大鼠生存率及生存曲線。 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析： 應(yīng)用SPSS17.0系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析，采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果： 1.對照組大鼠生存率生存率為100%，ISO組大鼠生存率為65.0%，Nic組大鼠生存率為85.0%。應(yīng)用SPSS17.0軟件采用Kaplan-Meier法估計(jì)ISO組及Nic組大鼠生存率兩組具有顯著差異，P=0.006，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用藥第3天三組大鼠心電圖結(jié)果提示對照組無明顯ST-T改變，ISO組心電圖較對照組出現(xiàn)ST段顯著上移，上移幅度大于0.2mv，Nic組心電圖亦出現(xiàn)ST上移，幅度小于0.2mv，變化較ISO組輕。上述結(jié)果提示皮下注射ISO可以成功復(fù)制大鼠急性心肌損傷模型，給與尼可地爾治療后明顯改善大鼠心肌損傷，提高大鼠生存率。 2.心肌組織病理學(xué)檢測HE染色結(jié)果顯示在空白對照組，心肌纖維排列規(guī)律整齊形成清晰的條紋，細(xì)胞核明顯，細(xì)胞沒有腫脹。ISO組心肌組織顯示廣泛的心肌細(xì)胞壞死，呈灶性分布，心肌纖維排列紊亂，纖維組織增生，胞核積聚、溶解，大量白細(xì)胞浸潤。Nic組明顯抑制炎癥反應(yīng)及心肌細(xì)胞壞死和纖維化。 3.血清酶學(xué)檢查ISO組CK及LDH較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）；Nic組CK、LDH較ISO組數(shù)值減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05），較對照組數(shù)值升高，差異沒有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＞0.05）。上述結(jié)果提示ISO成功誘導(dǎo)急性心肌損傷模型及尼可地爾對心肌損傷的保護(hù)作用。 4. Masson染色空白對照組以心肌細(xì)胞為主，沒有明顯心肌間質(zhì)及膠原成分，ISO組可大量膠原蛋白形成，心肌纖維化，僅有少量心肌細(xì)胞存在，Nic組膠原纖維增生程度較ISO組明顯減輕，心肌細(xì)胞受破壞明顯減少。 5.免疫熒光技術(shù)檢測心肌細(xì)胞中ɑ平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）空白對照組的心肌細(xì)胞中ɑ-SAM經(jīng)TRITC染色呈陰性，而ISO組中可見大量ɑ-SAM表達(dá)，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞中呈大量紅色熒光，Nic組則較ISO組心肌細(xì)胞中紅色熒光明顯減少。 6.免疫組織化學(xué)染色I(xiàn)SO組可見心肌組織細(xì)胞排列紊亂，細(xì)胞胞漿內(nèi)可見大量棕黃色顆粒。對照組心肌細(xì)胞排列整齊，胞漿內(nèi)染色陰性。Nic組表現(xiàn)較ISO組明顯減輕。 結(jié)論： 大鼠心肌急性損傷后注射ATP敏感性鉀離子通道開放劑尼可地爾可起到心肌保護(hù)作用，其主要作用途徑為通過減少酪氨酸硝基化途徑，提高線粒體MnSOD2酪氨酸激酶活性，減輕心肌缺血缺氧后氧化應(yīng)激對心肌造成的損傷。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R542.2;R-332
【圖文】：

用藥第 3 天三組大鼠心電圖結(jié)果提示 ISO 組心電圖較對照組出現(xiàn) ST段顯著上移，上移大于 0.2mv，Nic 組心電圖亦出現(xiàn) ST 段改變，但變化較 ISO組輕，上移小于 0.2mv。上圖為ISO組大鼠，心電圖出現(xiàn)明顯ST-T改變，ST段顯著抬高，上移大于0.2mv，心率 540 次/分

上圖為對照組大鼠，心電圖 ST-T 未見改變，心率為 296 次/分5.2 心肌組織病理學(xué)檢測HE 染色（圖 1）結(jié)果顯示在空白對照組，心肌纖維排列規(guī)律整齊形成清晰的條紋，細(xì)胞核明顯，細(xì)胞沒有腫脹。ISO 組心肌組織顯示廣泛的心肌細(xì)胞壞死，呈灶性分布，心肌纖維排列紊亂，纖維組織增生，胞核積聚、溶解，大量白細(xì)胞浸潤。Nic 組明顯抑制炎癥反應(yīng)及心肌細(xì)胞壞死和纖維化。圖 1（×400）

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