【摘要】：研究目的腹主動脈瘤(abdominal aortic aneurysm,AAA)是指腹主動脈局部梭形或囊形膨脹,管腔內(nèi)徑超過正常值50%的一種病理狀態(tài)。由于大多數(shù)AAA患者在動脈瘤破裂之前并無癥狀,從而導致AAA有高達80%的死亡率,因此預防AAA的形成和進展是行之有效的方法。雖然AAA的主要病理特征是動脈中層基質(zhì)的降解、血管平滑肌細胞的減少和炎性細胞的浸潤,但導致這些病理改變的發(fā)病機制仍不清楚。因此,“AAA”仍是“無藥可治”的現(xiàn)狀。近年來,隨著分子生物學和藥理學的飛速發(fā)展,腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)在AAA發(fā)病機制中的重要作用越來越引起大家的重視。RAS新成員——血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2(angiotensin-converting enzyme-2,ACE2)和血管緊張素-(1-7)[angiotensin-(l-7),Ang-(l-7)]在心血管研究領(lǐng)域受到了更多的關(guān)注。最新的研究表明,Ang-(1-7)能夠抑制載脂蛋白E基因敲除(apolipoprotein E-knockout,ApoE-/-)小鼠動脈粥樣硬化病變的形成,增強動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性,從而起到血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)的反作用因子作用。本實驗室課題組通過實驗進一步證實了 ACE2基因通過抑制炎癥反應和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotease,MMP)的激活從而顯著抑制ApoE-/-小鼠AAA的形成。然而,Ang-(1-7)對于AAA的發(fā)生率和嚴重程度的直接影響仍不清楚。為了驗證Ang-(1)可以通過抑制血管炎癥、細胞外基質(zhì)降解和平滑肌細胞凋亡而減輕AAA的假說,我們采用Ang Ⅱ輸注ApoE-/-小鼠來建立AAA動物模型。研究方法在體內(nèi)實驗中,100只雄性ApoE-/-小鼠隨機分為5組(每組20只):依次為對照組、AngⅡ組、Ang Ⅱ+Ang-(1-7)組、Ang Ⅱ+Ang-(1-7)+A779組、Ang Ⅱ+Ang-(1-7)+PD1233 19組。所有小鼠在高脂喂養(yǎng)4周后使用植入式滲透壓泵在皮下連續(xù)輸注不同的藥物,時間為4周。輸注藥物4周后,將所有小鼠安樂死后取材進行進一步的病理學研究和數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。在體外實驗中,我們采用了 RAW264.7小鼠巨噬細胞系和人原代平滑肌細胞(human primary smooth muscle cells,HSMCs)來進行細胞實驗。細胞分組情況依次為:對照組、AngⅡ組、Ang Ⅱ+Ang-(1-7)組、Ang Ⅱ+Ang-(1-7)+A779組、Ang Ⅱ+Ang-(1-7)+PD123319組。用體內(nèi)實驗和體外實驗收集的樣本通過免疫印跡檢測(Western blot)、實時定量聚合酶鏈反應(Real-time PCR)、組織學和免疫組化染色、TUNEL法等方法進行檢測。數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析采用SPSS 18.0,計量資料采用均數(shù)±標準誤來表示,比較各組之間的數(shù)據(jù)時選擇t檢驗、卡方檢驗、ONE-WAY ANOVA等方法進行統(tǒng)計分析。P0.05表示數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計學意義。結(jié)果在體內(nèi)實驗中,Ang-(1-7)能夠降低Ang Ⅱ誘導的ApoE-/-小鼠AAA的發(fā)病率和嚴重程度,這其中的機制可能與其抑制巨噬細胞的浸潤、抑制白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1,MCP-1)和基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloprotease2,MMP2)的表達,以及減少腹主動脈瘤組織中平滑肌細胞的凋亡有關(guān)。然而,在小鼠中加入A779或PD123319能夠逆轉(zhuǎn)Ang-(1-7)對AAA的有益作用。在體外實驗中,Ang-(1-7)顯著降低了巨噬細胞中Ang Ⅱ刺激誘導所致的IL-6、TNF-α、MCP-1的mRNA表達。在平滑肌細胞中,Ang-(1-7)顯著降低了 Ang Ⅱ刺激誘導所致的細胞凋亡以及MMP2的活性和蛋白表達水平。這其中的分子機制可能涉及Ang-(1-7)通過刺激Mas受體(Mas receptor,MasR)和血管緊張素Ⅱ 2型受體(angiotensin Ⅱ type 2 receptor,AT2R)來抑制細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase1/2,ERK1/2)的信號通路。結(jié)論綜上所述,我們的實驗研究表明,在AngⅡ刺激誘導的AAA小鼠模型中,Ang-(1-7)可通過減輕炎癥反應、降低MMP活性和蛋白表達和減少平滑肌細胞凋亡從而顯著減輕AAA的形成和嚴重程度。這其中的分子機制可能涉及Ang-(l-7)通過刺激MasR和AT2R而抑制ERK1/2的信號通路。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R543.1
【圖文】：

圖１．邋Ａｎｇ－（ｌ－７）對Ａｎｇ邋ＩＩ誘導的ＡｐｏＥ－Ａ小鼠中ＡＡＡ的發(fā)生率和瘤最大直徑的影逡逑響。逡逑Ａ，邋５組小鼠中形成的ＡＡＡ的代表性圖片；Ｂ，邋５組小鼠中ＡＡＡ的發(fā)生率的比逡逑較（ｎ＝２０）；邋Ｃ，５組小鼠中腹主動脈最大直徑的比較（ｎ＝５）。＊，與對照組相比，逡逑Ｐ＜０．０５；邋＃，與邋Ａｎｇｌｌ組相比，Ｐ＜０．０５；邋▲，與邋ＡｎｇＩＩ邋＋邋Ａｎｇ－（ｌ－７）組相比，尸＜０．０５。逡逑４７逡逑

ＰＤ１２３３１９邋－邐－邐－邐－邐＋逡逑圖２．邋Ａｎｇ－（ｌ－７）對Ａｎｇｌｌ誘導的ＡｐｏＥ＂？小鼠中ＡＡＡ彈力纖維的影響。逡逑，邋５組小鼠中腹主動脈組織ＨＥ染色和Ｖｅｒｈｏｆｆ染色的代表性圖片。下面一行圖逡逑為上面圖片中紅色線框區(qū)域的放大。Ｂ，５組小鼠中血管壁彈力纖維破裂程度逡逑評估和量化分析（ｎ＝５）。＊，與對照組相比，尸＜０．０５；邋＃，與Ａｎｇｌｌ組相比，尸逡逑０．０５；邋▲，與邋ＡｎｇＩＩ邋＋邋Ａｎｇ－（ｌ－７）組相比，尸＜０＿０５。逡逑８逡逑

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本文編號：2725459