【摘要】：研究目的腹主動脈瘤(abdominal aortic aneurysm,AAA)是指腹主動脈局部梭形或囊形膨脹,管腔內(nèi)徑超過正常值50%的一種病理狀態(tài)。由于大多數(shù)AAA患者在動脈瘤破裂之前并無癥狀,從而導(dǎo)致AAA有高達80%的死亡率,因此預(yù)防AAA的形成和進展是行之有效的方法。雖然AAA的主要病理特征是動脈中層基質(zhì)的降解、血管平滑肌細胞的減少和炎性細胞的浸潤,但導(dǎo)致這些病理改變的發(fā)病機制仍不清楚。因此,“AAA”仍是“無藥可治”的現(xiàn)狀。近年來,隨著分子生物學(xué)和藥理學(xué)的飛速發(fā)展,腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)在AAA發(fā)病機制中的重要作用越來越引起大家的重視。RAS新成員——血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2(angiotensin-converting enzyme-2,ACE2)和血管緊張素-(1-7)[angiotensin-(l-7),Ang-(l-7)]在心血管研究領(lǐng)域受到了更多的關(guān)注。最新的研究表明,Ang-(1-7)能夠抑制載脂蛋白E基因敲除(apolipoprotein E-knockout,ApoE-/-)小鼠動脈粥樣硬化病變的形成,增強動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性,從而起到血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)的反作用因子作用。本實驗室課題組通過實驗進一步證實了 ACE2基因通過抑制炎癥反應(yīng)和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotease,MMP)的激活從而顯著抑制ApoE-/-小鼠AAA的形成。然而,Ang-(1-7)對于AAA的發(fā)生率和嚴重程度的直接影響仍不清楚。為了驗證Ang-(1)可以通過抑制血管炎癥、細胞外基質(zhì)降解和平滑肌細胞凋亡而減輕AAA的假說,我們采用Ang Ⅱ輸注ApoE-/-小鼠來建立AAA動物模型。研究方法在體內(nèi)實驗中,100只雄性ApoE-/-小鼠隨機分為5組(每組20只):依次為對照組、AngⅡ組、Ang Ⅱ+Ang-(1-7)組、Ang Ⅱ+Ang-(1-7)+A779組、Ang Ⅱ+Ang-(1-7)+PD1233 19組。所有小鼠在高脂喂養(yǎng)4周后使用植入式滲透壓泵在皮下連續(xù)輸注不同的藥物,時間為4周。輸注藥物4周后,將所有小鼠安樂死后取材進行進一步的病理學(xué)研究和數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。在體外實驗中,我們采用了 RAW264.7小鼠巨噬細胞系和人原代平滑肌細胞(human primary smooth muscle cells,HSMCs)來進行細胞實驗。細胞分組情況依次為:對照組、AngⅡ組、Ang Ⅱ+Ang-(1-7)組、Ang Ⅱ+Ang-(1-7)+A779組、Ang Ⅱ+Ang-(1-7)+PD123319組。用體內(nèi)實驗和體外實驗收集的樣本通過免疫印跡檢測(Western blot)、實時定量聚合酶鏈反應(yīng)(Real-time PCR)、組織學(xué)和免疫組化染色、TUNEL法等方法進行檢測。數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析采用SPSS 18.0,計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準誤來表示,比較各組之間的數(shù)據(jù)時選擇t檢驗、卡方檢驗、ONE-WAY ANOVA等方法進行統(tǒng)計分析。P0.05表示數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果在體內(nèi)實驗中,Ang-(1-7)能夠降低Ang Ⅱ誘導(dǎo)的ApoE-/-小鼠AAA的發(fā)病率和嚴重程度,這其中的機制可能與其抑制巨噬細胞的浸潤、抑制白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1,MCP-1)和基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloprotease2,MMP2)的表達,以及減少腹主動脈瘤組織中平滑肌細胞的凋亡有關(guān)。然而,在小鼠中加入A779或PD123319能夠逆轉(zhuǎn)Ang-(1-7)對AAA的有益作用。在體外實驗中,Ang-(1-7)顯著降低了巨噬細胞中Ang Ⅱ刺激誘導(dǎo)所致的IL-6、TNF-α、MCP-1的mRNA表達。在平滑肌細胞中,Ang-(1-7)顯著降低了 Ang Ⅱ刺激誘導(dǎo)所致的細胞凋亡以及MMP2的活性和蛋白表達水平。這其中的分子機制可能涉及Ang-(1-7)通過刺激Mas受體(Mas receptor,MasR)和血管緊張素Ⅱ 2型受體(angiotensin Ⅱ type 2 receptor,AT2R)來抑制細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase1/2,ERK1/2)的信號通路。結(jié)論綜上所述,我們的實驗研究表明,在AngⅡ刺激誘導(dǎo)的AAA小鼠模型中,Ang-(1-7)可通過減輕炎癥反應(yīng)、降低MMP活性和蛋白表達和減少平滑肌細胞凋亡從而顯著減輕AAA的形成和嚴重程度。這其中的分子機制可能涉及Ang-(l-7)通過刺激MasR和AT2R而抑制ERK1/2的信號通路。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R543.1
【圖文】：

圖１．邋Ａｎｇ－（ｌ－７）對Ａｎｇ邋ＩＩ誘導(dǎo)的ＡｐｏＥ－Ａ小鼠中ＡＡＡ的發(fā)生率和瘤最大直徑的影逡逑響。逡逑Ａ，邋５組小鼠中形成的ＡＡＡ的代表性圖片；Ｂ，邋５組小鼠中ＡＡＡ的發(fā)生率的比逡逑較（ｎ＝２０）；邋Ｃ，５組小鼠中腹主動脈最大直徑的比較（ｎ＝５）。＊，與對照組相比，逡逑Ｐ＜０．０５；邋＃，與邋Ａｎｇｌｌ組相比，Ｐ＜０．０５；邋▲，與邋ＡｎｇＩＩ邋＋邋Ａｎｇ－（ｌ－７）組相比，尸＜０．０５。逡逑４７逡逑

ＰＤ１２３３１９邋－邐－邐－邐－邐＋逡逑圖２．邋Ａｎｇ－（ｌ－７）對Ａｎｇｌｌ誘導(dǎo)的ＡｐｏＥ＂？小鼠中ＡＡＡ彈力纖維的影響。逡逑，邋５組小鼠中腹主動脈組織ＨＥ染色和Ｖｅｒｈｏｆｆ染色的代表性圖片。下面一行圖逡逑為上面圖片中紅色線框區(qū)域的放大。Ｂ，５組小鼠中血管壁彈力纖維破裂程度逡逑評估和量化分析（ｎ＝５）。＊，與對照組相比，尸＜０．０５；邋＃，與Ａｎｇｌｌ組相比，尸逡逑０．０５；邋▲，與邋ＡｎｇＩＩ邋＋邋Ａｎｇ－（ｌ－７）組相比，尸＜０＿０５。逡逑８逡逑

【相似文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 陳彪;劉遠文;;腹主動脈瘤的成因研究[J];柳州醫(yī)學(xué);2007年01期

2 樂天洋;;中老年人須謹防腹主動脈瘤[J];心血管病防治知識(科普版);2013年12期

3 張光耀;;改進腹主動脈瘤的篩查規(guī)則[J];心血管病防治知識(科普版);2011年02期

4 王深明;崔進;;我國腹主動脈瘤的治療現(xiàn)狀[J];中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志;2017年01期

5 楊許君;;腹主動脈瘤破裂患者腔內(nèi)治療的護理探究[J];現(xiàn)代診斷與治療;2016年21期

6 張利;李想;;小腹主動脈瘤研究進展[J];腹部外科;2016年03期

7 王聚全;;腹主動脈瘤破裂患者腔內(nèi)治療的護理探究[J];中國衛(wèi)生標(biāo)準管理;2015年32期

8 王豪夫;;1例腹主動脈瘤破裂合并主動脈腔靜脈瘺腔內(nèi)治療[J];透析與人工器官;2016年02期

9 王雪鋼;白斗;武少輝;張效杰;蔣嵐杉;;血流動力學(xué)不穩(wěn)定的破裂性腹主動脈瘤腔內(nèi)治療3例[J];疑難病雜志;2014年12期

10 ;3D打印技術(shù)輔助復(fù)雜腹主動脈瘤腔內(nèi)治療[J];華西醫(yī)學(xué);2014年12期

相關(guān)會議論文 前10條

1 張亞星;;基于性別和形態(tài)學(xué)特征的腹主動脈瘤破裂風(fēng)險評估[A];第十二屆全國生物力學(xué)學(xué)術(shù)會議暨第十四屆全國生物流變學(xué)學(xué)術(shù)會議會議論文摘要匯編[C];2018年

2 秋陽;李治安;孫琳;孟冷;;超聲診斷腹主動脈瘤破裂的臨床應(yīng)用研究[A];中華醫(yī)學(xué)會第十次全國超聲醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2009年

3 張生奕;;腹主動脈瘤破裂1例報告[A];中華醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)分會第十三次全國急診醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會大會論文集[C];2010年

4 郝滬明;;腹主動脈瘤膜支架放置術(shù)后的彩超隨訪掃查[A];中國超聲醫(yī)學(xué)工程學(xué)會第九屆全國腹部超聲醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2012年

5 楊奇盛;趙剡;王翔;宋小兵;潘正啟;沈俊;;腹主動脈瘤破裂診治體會[A];中華醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)分會第十六次全國急診醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會論文集[C];2013年

6 楊顯紅;;腹主動脈瘤病人的健康教育[A];全國神經(jīng)內(nèi)外科專科護理學(xué)術(shù)交流暨專題講座會議論文匯編[C];2004年

7 潘松齡;;腹主動脈瘤若干問題探討[A];浙江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會周圍血管疾病專業(yè)委員會第一次學(xué)術(shù)年會暨省級繼續(xù)教育學(xué)習(xí)班資料匯編[C];2005年

8 ;腹主動脈瘤的診斷與急救處理[A];第十一次全國急診醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議暨中華醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)分會成立二十周年慶典論文匯編[C];2006年

9 汪翠萍;李志娟;李紅光;;手術(shù)治療腹主動脈瘤36例護理體會[A];全國外科護理學(xué)術(shù)交流暨專題講座會議論文匯編[C];2008年

10 高祖婕;孫安強;;腹主動脈瘤病后破裂風(fēng)險差異的生物力學(xué)分析[A];第十二屆全國生物力學(xué)學(xué)術(shù)會議暨第十四屆全國生物流變學(xué)學(xué)術(shù)會議會議論文摘要匯編[C];2018年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 巫雨玲 鄒爭春 記者 陸成寬;抑制基因缺失增加腹主動脈瘤發(fā)病風(fēng)險[N];科技日報;2019年

2 吳巍巍 楊宇 北京清華長庚醫(yī)院;警惕體內(nèi)的定時炸彈——腹主動脈瘤[N];中國中醫(yī)藥報;2016年

3 通訊員 胡冰峰;警惕腹主動脈瘤[N];大眾衛(wèi)生報;2015年

4 通訊員 伍西明 羅聞;3D打印術(shù)輔助 治療腹主動脈瘤[N];大眾衛(wèi)生報;2014年

5 金啟明;藥物治療不能逆轉(zhuǎn)腹主動脈瘤[N];中國醫(yī)藥報;2013年

6 本報記者 張磊;80%腹主動脈瘤患者為男性[N];健康報;2013年

7 程智;兇險的腹主動脈瘤[N];大眾衛(wèi)生報;2004年

8 記者 朱國旺;腹主動脈瘤一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即治療[N];中國醫(yī)藥報;2010年

9 李霽;腹主動脈瘤覆膜支架植入術(shù)在湘獲成功[N];中國醫(yī)藥報;2001年

10 朱國旺;腹主動脈瘤的介入治療前景廣闊[N];中國醫(yī)藥報;2003年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 翟茂材;熊果酸對腹主動脈瘤的抑制作用及機制研究[D];華中科技大學(xué);2018年

2 韓宗霖;PGE2抑制劑通過miR-29b抑制腹主動脈瘤進展的機制研究[D];山東大學(xué);2018年

3 李君;血脂水平影響腹主動脈瘤發(fā)展及破裂的潛在機制的探討[D];山東大學(xué);2018年

4 梅志軍;結(jié)構(gòu)-負荷失衡在腹主動脈瘤形成中的作用[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2004年

5 陸清聲;腹主動脈瘤形成機制中血液動力學(xué)作用[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2005年

6 熊江;壁應(yīng)力分布個體化預(yù)測腹主動脈瘤破裂的初步研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2005年

7 倪松;Ⅲ型膠原在腹主動脈瘤成因中的作用的初步研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2002年

8 鄭曰宏;腹主動脈瘤致病相關(guān)基因的研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2002年

9 吳曉飛;雌激素在腹主動脈瘤形成中的作用[D];中國醫(yī)科大學(xué);2007年

10 宮毅;血流動力學(xué)在兔腹主動脈瘤形成過程中的作用[D];中南大學(xué);2007年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 薛飛;血管緊張素-（1-7）在腹主動脈瘤發(fā)病中的作用及機制研究[D];山東大學(xué);2019年

2 胡家新;PM2.5促進腹主動脈瘤形成機制的研究[D];南京大學(xué);2019年

3 陳紅梅;近端狹窄所致血流動力學(xué)改變對兔腹主動脈瘤轉(zhuǎn)歸的影響[D];鄭州大學(xué);2019年

4 孫一力;LncRNA H19通過充當(dāng)內(nèi)源競爭性RNA促進白介素-6介導(dǎo)的血管炎癥和腹主動脈瘤形成[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

5 羅寬;常溫體外循環(huán)在復(fù)雜腹主動脈瘤治療中的應(yīng)用[D];吉林大學(xué);2018年

6 蔣珊珊;血糖、血脂對腹主動脈瘤腔內(nèi)血栓的影響[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

7 牛浩;高齡腹主動脈瘤患者的臨床診治特點及預(yù)后分析[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

8 趙理杰;多酚酸類似物對腹主動脈瘤的治療作用及初步藥代動力學(xué)研究[D];安徽中醫(yī)藥大學(xué);2018年

9 舒希;SERCA2 C674的失活與腹主動脈瘤的關(guān)系及調(diào)控機制[D];重慶大學(xué);2018年

10 孫靜媛;小鼠腹主動脈瘤與內(nèi)皮型一氧化氮合酶解偶聯(lián)的關(guān)系[D];武漢大學(xué);2018年

本文編號：2725459