【摘要】：背景與目的心肌肥大是心肌細(xì)胞對多種病理性或生理性刺激的反應(yīng),長期運(yùn)動這種生理性刺激引起心肌肥大的同時不導(dǎo)致心功能改變,而高血壓、主動脈縮窄這種病理刺激則可以引起心室重構(gòu)甚至心衰。Syndecan4是一種跨膜蛋白多糖,參與調(diào)控病理損傷引起的心肌肥厚。本研究擬探討Syndecan4在生理性心肌肥厚中的作用及機(jī)制。方法1.利用游泳運(yùn)動誘導(dǎo)大鼠生理性肥厚模型,通過免疫組化及Western blot檢測生理性肥厚模型中心室組織Syndecan4表達(dá)水平。2.在運(yùn)動誘導(dǎo)的Syndecan4缺失小鼠的肥厚模型中,超聲評估室間隔厚度(IVSD)、左室游離壁厚度(LVPWD)、左室收縮末內(nèi)徑(LVESD)、左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)、射血分?jǐn)?shù)(EF%),左室短軸的縮短率(FS%),組織學(xué)評估心臟體重比(HW/BW)、心肌細(xì)胞橫截面積、纖維化水平,凋亡水平。3.分離新生小鼠(1-3天)的心肌細(xì)胞(NMCM),分別加入異丙腎上腺素(ISO)、胰島素樣生長因子1(IGF1)、轉(zhuǎn)染Syndecan4高表達(dá)病毒,用心肌特異性的sarcomeric actin抗體對細(xì)胞熒光染色,觀察心肌細(xì)胞體積,同位素硫35標(biāo)記半胱氨酸檢測細(xì)胞攝取氨基酸水平,反應(yīng)心肌細(xì)胞蛋白合成能力,TUNEL熒光染色觀察心肌細(xì)胞凋亡水平,實(shí)時定量PCR和Western blot檢測肥大、脂肪代謝、糖代謝相關(guān)基因表達(dá)。4、Western blot檢測生理性肥大經(jīng)典通路AKT信號通路,同時用Calphostin C抑制該通路,觀察是否抑制Syndecan4誘導(dǎo)的心肌肥大。結(jié)果1.運(yùn)動誘發(fā)的生理性肥厚模型中,免疫組化觀察到心室組織Syndecan4的密度明顯增高,Western blot檢測心室組織Syndecan4蛋白水平變化也是類似的。2.游泳運(yùn)動4周后,對照組IVSD、LVPWD較Syndecan4-/-小鼠明顯增厚,LVD、LVESD、LVEDD、射血分?jǐn)?shù)沒有明顯變化,對照組HW/BW、心肌細(xì)胞橫截面積較Syndecan4-/-小鼠增加,心臟的纖維化和凋亡水平?jīng)]有明顯變化。3.轉(zhuǎn)染Syndecan4高表達(dá)病毒、IGF1、ISO刺激可以誘導(dǎo)心肌細(xì)胞增大和蛋白合成水平增加,Syndecan4高表達(dá)病毒和IGF1刺激不引起心肌細(xì)胞凋亡,不升高病理性肥大相關(guān)胚胎基因ANF、β-MHC、α-skeletal actin,不改變收縮相關(guān)基因α-MHC,脂肪代謝相關(guān)基因PPAR α、MCP-1的表達(dá)。4.在Syndecan4-/-缺失小鼠游泳模型中AKT 308和473位點(diǎn)磷酸化水平降低,Syndecan4高表達(dá)的心肌細(xì)胞模型中,AKT 308和473位點(diǎn)磷酸化水平顯著升高。PKC α的抑制劑Calphostin C可以抑制Syndecan4誘導(dǎo)的AKT的磷酸化和心肌細(xì)胞的增大。結(jié)論Syndecan4參與調(diào)控生理性心肌肥大,這一作用可能與Syndecan4激活心肌細(xì)胞內(nèi)AKT信號通路有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R542.2
【圖文】：

ｆａｃｔｏｒ邋１，ＨＳＦ１）等，參與病理性心肌肥厚的有絲裂原激活蛋白激酶類（ｍｉｔｏｇｅｎ逡逑ａｃｔｉｖａｔｅｄ邋ｐｒｏｔｅｉｎ邋ｋｉｎａｓｅｓ，ＭＡＰＫｓ），蛋白激酶Ｃ邋（ｐｒｏｔｅｉｎ邋ｋｉｎａｓｅ邋Ｃ，ＰＫＣ）、釣逡逑調(diào)神經(jīng)素（ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ）等，（如圖１）。逡逑１５逡逑

圖２、參與調(diào)控心肌肥大的ｍｉｃｒｏＲＮＡ及靶基因逡逑大部分ｍｉＲＮＡ的研究都是關(guān)于調(diào)節(jié)病理性心肌肥厚的。最近的一些研宄表逡逑明ｍｉＲＮＡ也參與調(diào)節(jié)生理性心臟肥大。最近的一項(xiàng)研究表明，游泳運(yùn)動訓(xùn)練引逡逑－逡逑

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本文編號：2722791