【摘要】：背景心力衰竭(heart failue HF),已經(jīng)成為全球矚目的公共衛(wèi)生問題,影響著世界上大約1%-2%的人口,它嚴(yán)重威脅患者健康,使患者勞動能力和生活質(zhì)量下降,并因此耗費巨大醫(yī)療資源,給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。而心室重構(gòu)(ventricular remodeling)是引起心力衰竭發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié),貫穿整個心力衰竭的發(fā)展。心室重塑是指各種損傷使心臟結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生變化,是機(jī)體的一種適應(yīng)性反應(yīng),具體包括心室重量、大小和形狀的改變,微觀上涉及心肌細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)以及兩者之間比例的改變,原發(fā)性心肌細(xì)胞受損、血流動力學(xué)負(fù)荷等諸多因素都能影響這一過程.細(xì)胞凋亡是造成心室重構(gòu)的一個重要危險因素,基本病理機(jī)制如下:細(xì)胞凋亡(apoptosis)是指為了機(jī)體整體穩(wěn)定,由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡。細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死不同,細(xì)胞凋亡不是被動的過程,而是主動過程,它涉及一系列基因的激活、表達(dá)及調(diào)控等的作用。研究發(fā)現(xiàn),在心肌的破壞形式中存在凋亡。既往的臨床研究發(fā)現(xiàn)~([1]),代謝紊亂和神經(jīng)體液失調(diào)均可導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、增生、凋亡、心肌間質(zhì)纖維化。心肌細(xì)胞凋亡造成心室肌細(xì)胞不斷減少,減少的細(xì)胞數(shù)目被膠原纖維等細(xì)胞外基質(zhì)替代,導(dǎo)致心肌收縮單元不斷減少,最終逐步發(fā)展為心力衰竭。引起細(xì)胞凋亡的因素很多,其中,脂多糖(lipopolysaccharide,LPS),是凋亡反應(yīng)中最強(qiáng)烈的刺激因素之一;LPS,又稱內(nèi)毒素,是革蘭陰性菌菌外壁的一種成分,是心肌細(xì)胞凋亡過程中一個重要的炎癥因子來源。LPS釋放進(jìn)入血液后與脂多糖結(jié)合蛋白(Lipopolysaccharide binding protein,LBP)結(jié)合成復(fù)合物,識別結(jié)合單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞表面高親和力的受體CD14,激活Toll樣受體(TLR4),導(dǎo)致NF-IL6、AP-1、CREB及NF-κB等核因子的活化,啟動TNF-α、IL-1及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)等炎性因子基因的轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致大量炎性因子的產(chǎn)生,引發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng),造成心肌細(xì)胞的凋亡。心室重塑的具體機(jī)制十分復(fù)雜~([2]),除如前所述的心肌細(xì)胞間質(zhì)纖維化、心肌細(xì)胞凋亡外,主要機(jī)制還有4個方面:(1)代謝障礙致代謝性重構(gòu)(metabolic remodelling):例如糖尿病性心肌病,血糖異常造成心肌細(xì)胞鈉鈣交換受抑制,而肌漿網(wǎng)Ca~(2+)泵正常,逐漸使Ca~(2+)聚集在肌漿網(wǎng),進(jìn)而引起心臟順應(yīng)性下降,隨之發(fā)生心室重構(gòu)。(2)腎素一血管緊張素系統(tǒng)(rennin—an giotensin system,RAS)被激活:心排血量降低導(dǎo)致腎血流量減低,RAAS激活,心肌收縮力增強(qiáng)、周圍血管收縮維持血壓,促進(jìn)醛固酮分泌等,同時激活心臟和血管重塑,加重心肌損傷和心功能惡化程度。(3)心臟自主神經(jīng)病變:心力衰竭病人代償性交感神經(jīng)興奮,去甲腎上腺素(NE)水平升高,作用于心肌β1腎上腺能受體,增強(qiáng)心肌收縮力并提高心率,從而提高心排血量。周圍血管收縮,心臟后負(fù)荷增加及心率增快的因素,均可使心肌耗氧量增加,此外NE還對心肌細(xì)胞有直接毒性作用,促使心肌細(xì)胞凋亡,參與心室重構(gòu)過程。(4)心肌微血管病變:心肌微血管病變主要指微循環(huán)障礙、微血管瘤和微血管基膜增厚,這些因素導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血缺氧,引起局灶性細(xì)胞凋亡、壞死和心肌間纖維瘢痕灶,導(dǎo)致心室重塑。簡言之,在心室重構(gòu)的演化過程中,多種因素參與心肌細(xì)胞增生、肥大和凋亡、心肌間質(zhì)纖維增生,而細(xì)胞凋亡在心室重構(gòu)晚期發(fā)揮著不可或缺的角色,極大的促進(jìn)心室重構(gòu)的發(fā)生及發(fā)展,因此抑制細(xì)胞凋亡可有效的逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的進(jìn)展~([1]),但目前臨床尚無特異性抑制心肌細(xì)胞凋亡的靶向藥物,因此尋找有效的逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的靶向藥物顯得尤為重要。從中藥有效成分中尋找新藥是現(xiàn)代藥理學(xué)研究的熱點,很多中藥及有效成分具有降低血脂、抗氧自由基及抗細(xì)胞凋亡等血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用的功能。其中山奈酚(Kaempfer01)又名山奈素,化學(xué)名為3,5,7.三羥基.2.(4.羥基苯基).4H.1.苯并吡喃4.酮,屬于黃酮醇類化合物,主要存在于姜科植物山柰的根莖,也可見于各種水果、蔬菜中。有研究結(jié)果~([3-4])提示其具有防癌、抗癌、抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等作用,還有研究~([4])結(jié)果提示山奈酚具有抗心肌細(xì)胞肥大及間質(zhì)纖維化的作用。因此我們認(rèn)為山奈酚在防治抗心肌細(xì)胞凋亡方面具有潛在價值,但其對心肌細(xì)胞凋亡的作用尚不明確,因此本研究就山奈酚對心肌細(xì)胞凋亡的作用做進(jìn)一步的探討。本實驗將重點研究山奈酚對心肌細(xì)胞活力、心肌細(xì)胞凋亡的影響,并觀察凋亡心肌細(xì)胞的凋亡蛋白表達(dá)及信號通路激活水平。目的本研究探討山奈酚對大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響,并進(jìn)一步研究這些影響的可能機(jī)制,為以后研發(fā)新藥及臨床用藥提供參考。實驗分組與方法實驗分組:(1)空白對照組:具有培養(yǎng)基、H9c2細(xì)胞;(2)山奈酚組:H9c2細(xì)胞+山奈酚,具體亞組分組為:(1)山奈酚5umol/L;(2)山奈酚25umol/L;(3)山奈酚50umol/L;(3)LPS組:H9c2細(xì)胞+10mg/L的LPS;(4)共同作用組:H9c2細(xì)胞+山奈酚+LPS,具體亞組分組為:(1)LPS10mg/L+山奈酚5umol/L;(2)LPS10mg/L+山奈酚25umol/L;(3)LPS10mg/L+山奈酚50umol/L;實驗方法:1細(xì)胞活性檢測采用CCK-8毒性檢測試劑盒來檢測不同濃度山奈酚和/或LPS刺激條件下細(xì)胞的活力。首先將細(xì)胞接種到96孔板中,為提高實驗準(zhǔn)確性需保證每孔100μL,且密度約維持在2×10~5個/mL,然后置于溫箱連續(xù)培養(yǎng)24h,再用無血清培養(yǎng)基替換原有培養(yǎng)基,進(jìn)行18h的饑餓處置,最后采用不同濃度山奈酚和/或LPS處理12h后,并將96孔板中的培養(yǎng)基再次換為含有10μL CCK-8的無血清培養(yǎng)基100μL,并在恒溫箱中繼續(xù)孵育2-2.5h后,再將其置于酶標(biāo)儀下(波長450 nm)分別檢測每孔的OD值,實驗重復(fù)3次。2細(xì)胞凋亡檢測培養(yǎng)細(xì)胞在胰蛋白酶消化后調(diào)整密度為1×10~5個/mL,制作細(xì)胞爬行片,并進(jìn)行饑餓培養(yǎng)18h,后加入不同濃度山奈酚和/或LPS處理細(xì)胞12 h,用PBS漂洗3次,再用1%多聚甲醛進(jìn)行固定10 min,接著用乙醇/乙酸2∶1混合液在-20℃恒溫下固定5 min,再次用PBS清洗3 min。加入平衡液室溫下孵育10 s后滴加TdT酶工作液,37℃孵育1 h。加入工作液振蕩15 s后孵育10 min,PBS洗3次,吸干液體,滴加Anti-Digoxigenin Fluorescein工作液,進(jìn)行避光孵育約30 min,使用PBS再洗3次,在DAPI封片后,最后進(jìn)行熒光顯微鏡下觀察拍照。正常的細(xì)胞核可被染為藍(lán)色,而凋亡的細(xì)胞核則被染為綠色,在每組中隨機(jī)選擇8個視野(×400),記錄凋亡細(xì)胞數(shù),計算細(xì)胞凋亡率(凋亡細(xì)胞數(shù)÷細(xì)胞總數(shù)×100%),并取其平均值,實驗重復(fù)8次。3 Western blot檢測H9c2細(xì)胞凋亡蛋白表達(dá)及信號通路激活水平在冰上進(jìn)行裂解細(xì)胞10 min,然后將其置于1.5 mL離心管中,超聲裂解儀5kHz進(jìn)行10-15 s的裂解,4℃12000 g離心15 min,上清液移至離心管中,BCA定量檢測蛋白濃度并加入相同質(zhì)量的蛋白于200ml EP中進(jìn)行高溫變性。在每組樣本混合均勻后取10μL進(jìn)行10%SDS-PAGE凝膠電泳檢,將GAPDH設(shè)置為檢測的內(nèi)在參考指標(biāo),然后依據(jù)各樣本的光密度值逐個調(diào)整上樣劑量,再次對調(diào)整后的上樣劑量進(jìn)行凝膠電泳檢測,使各樣本間GAPDH的光密度值無差異,緊接著對每組以校正后的上樣劑量分別進(jìn)行凝膠電泳檢測,將蛋白以200mA、90 min的參數(shù)移到PVDF膜上,并使用一抗封閉液進(jìn)行封閉12 h,其中一抗主要包括p-Iκbα、p-P65、c-Caspase 8、P65、c-Caspase 3、IκBα、c-Caspase 9,封閉12h后再使用TBST進(jìn)行清洗3次,接著再將各自放入對應(yīng)的加有二抗的稀釋液中進(jìn)行避光孵育1 h,其中二抗主要為山羊抗兔IgG抗體,孵育結(jié)束后再用TBST清洗3次,并將其放入Amersham Imager 600超靈敏多功能成像儀中來檢測目的條帶,同時應(yīng)用Gel-Pro Application圖像分析軟件來分別檢測各組蛋白的光密度值,以代替其蛋白表達(dá)水平,實驗重復(fù)3次。4統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS23.0統(tǒng)計軟件對試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料以~—x±SD表示,不同組間凋亡蛋白表達(dá)及信號通路激活水平的比較采用單因素方差分析,組間兩兩均數(shù)比較采用LSD-t檢驗,檢驗水準(zhǔn)α=0.05,P0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果1.山奈酚對大鼠心肌H9c2細(xì)胞活性以及山奈酚對LPS誘導(dǎo)的大鼠心肌H9c2細(xì)胞活性的影響的影響:不同處理因素干預(yù)12h后,CCK8結(jié)果顯示,與空白對照組相比,不同濃度山奈酚單獨干預(yù)H9c2細(xì)胞對其活力無影響(P0.05);LPS干預(yù)細(xì)胞后引起細(xì)胞活性顯著下降(P0.05),山奈酚(5、25、50μmol/L)與LPS同時干預(yù)H9c2細(xì)胞,則可呈現(xiàn)濃度依賴性的改善H9c2細(xì)胞活性,因此山奈酚能改善LPS誘導(dǎo)的大鼠心肌H9c2細(xì)胞活性的下降。2.山奈酚對LPS誘導(dǎo)下H9c2細(xì)胞凋亡的影響:細(xì)胞經(jīng)過不同干預(yù)因素處理12h后,對照組凋亡率為6.7±0.9%;LPS刺激組可顯著增加H9c2細(xì)胞中凋亡率(41.2±4.7%);LPS+高劑量山奈酚組以50μmol/L山奈酚處理H9c2細(xì)胞12h后,則H9c2細(xì)胞中凋亡率降低為10.0±1.3%。這些結(jié)果提示山奈酚可以改善LPS誘發(fā)的細(xì)胞調(diào)亡,降低細(xì)胞的凋亡率。3.山奈酚對LPS誘導(dǎo)H9c2細(xì)胞凋亡蛋白的表達(dá)的影響WB結(jié)果提示,LPS(10 mg/L)干預(yù)大鼠心肌H9c2細(xì)胞12 h可顯著提高c-Caspase3、c-Caspase8、c-Caspase9的蛋白表達(dá)水平,不同濃度山奈酚(5、25、50μmol/L)與LPS共同處理大鼠心肌H9c2細(xì)胞12h后,則可顯著抑制上述3個凋亡蛋白的表達(dá)。4.山奈酚對LPS誘導(dǎo)H9c2細(xì)胞中TLR4/NF-κB通路的影響細(xì)胞經(jīng)過不同干預(yù)因素處理后,WB結(jié)果顯示,和LPS處理相比,不同濃度山奈酚(5、25、50μmol/L)與LPS(10 mg/L)協(xié)同刺激H9c2細(xì)胞可顯著抑制LPS誘導(dǎo)的TLR4、Iκbα及P65信號通路的磷酸化水平,對總蛋白無影響(圖4-表3)。結(jié)論1.不同濃度的山奈酚(5、25、50μmol/L)對大鼠心肌H9c2細(xì)胞無明顯細(xì)胞毒性,且山奈酚可改善LPS誘導(dǎo)的大鼠心肌H9c2細(xì)胞活性的下降。2.山奈酚可以減輕LPS誘導(dǎo)的大鼠心肌H9c2細(xì)胞的凋亡。3.山奈酚可抑制LPS誘導(dǎo)的大鼠心肌H9c2細(xì)胞凋亡蛋白的表達(dá)。4.山奈酚可能通過TLR 4/NF-κB途徑產(chǎn)生抗心肌細(xì)胞凋亡作用。
【圖文】：

10附 圖圖1 山奈酚對H9c2細(xì)胞活性的影響B(tài) 表 1 不同處理因素細(xì)胞凋亡率比較組別 n 細(xì)胞凋亡率（%）對照組 8 6.7±0.90LPS 組 8 41.2±4.70*LPS+50μmol/L 山奈酚組 8 10.0±1.30# *F 412.690P ＜0.01*：與對照組比較，P＜0.05；#：與 LPS 組比較，，P＜0.05附 圖

圖 2 山奈酚對 LPS 誘導(dǎo)下 H9c2 細(xì)胞凋亡的影響 (TUNEL, ×400)A:對照組；B: 10 mg/L LPS 組；C： 10 mg/L LPS + 50 μmol/L 山奈酚組
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R54

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本文編號：2610312