【摘要】：研究背景及目的心肌細(xì)胞對(duì)缺氧性損傷的耐受差,缺氧會(huì)導(dǎo)致心臟電活動(dòng)的異常、心肌細(xì)胞壞死、細(xì)胞凋亡。包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病在內(nèi)的各種缺血性心臟疾病均可導(dǎo)致心臟發(fā)生缺氧性損害,對(duì)抗缺氧造成的心肌損傷是心臟疾病的治療目標(biāo)之一。臨床治療心肌缺血缺氧多依賴藥物進(jìn)行有限的緩解,缺血缺氧導(dǎo)致的心功能損害亦不能得到足夠改善,開展缺血缺氧心肌損害發(fā)生機(jī)制研究,尋找新的心臟功能修復(fù)策略是亟待解決的科學(xué)問題。血小板源性生長因子(Platelet derived growth factor, PDGF)是一種重要的生長因子,家族成員包括PDGF-AA, PDGF-AB, PDGF-BB, PDGF-CC及PDGF-DD。在生理狀態(tài)下,PDGF貯存于血小板中,當(dāng)組織受損時(shí),存貯于內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等細(xì)胞中的PDGF亦會(huì)釋放,其生物學(xué)特征主要促細(xì)胞分裂效應(yīng)、趨化性和血管收縮效應(yīng),在PDGF家族中,PDGF-BB與心血管系統(tǒng)疾病的聯(lián)系最為密切。PDGF可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞的增殖與移行,是促血管新生和再生的生長因子。早期的研究發(fā)現(xiàn)PDGF主要促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖,隨后發(fā)現(xiàn)PDGF一些特定細(xì)胞類型的存活中扮演關(guān)鍵角色,參與到小鼠心尖切除后心臟的再生。同時(shí),PDGF-BB可能通過有效促進(jìn)梗塞后微血管新生進(jìn)而減小心肌梗死面積�；诖�,我們提出PDGF-BB可能是心肌細(xì)胞的保護(hù)因子。PDGF-BB能夠刺激細(xì)胞分化和增殖。同時(shí),缺氧可以增加PDGF-BB在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)。因此這些結(jié)果都提示了PDGF-BB可能是缺氧狀態(tài)下心肌細(xì)胞中的重要分子。細(xì)胞凋亡是心功能障礙、心律失常、血流動(dòng)力學(xué)障礙的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ),缺血缺氧可通過多條途徑對(duì)心肌細(xì)胞的產(chǎn)生損傷,從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死或凋亡。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)缺氧可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,PDGF-BB可能存在的有益心肌的作用是否是通過阻止細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)的尚不明確。因此,需要明確心肌細(xì)胞缺氧后內(nèi)源性PDGF-BB的變化規(guī)律,從而進(jìn)一步探討PDGF-BB對(duì)于在缺氧條件下體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞保護(hù)作用。目前,通過基因轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)使PDGF-BB在細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)已有報(bào)道,但表達(dá)效率仍需改進(jìn)�；蜣D(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)是將純化的外源目的基因轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi),表達(dá)具有生物學(xué)功能的蛋白。病毒載體法是目前最有效的基因?qū)敕绞?其中,逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒、腺相關(guān)病毒、慢病毒和人單純皰疹病毒(Herpes Simplex Virus, HSV)載體是常見的病毒載體等。腺病毒的優(yōu)點(diǎn)在于包裝量比較大,外源基因不會(huì)插入細(xì)胞基因組內(nèi)。缺點(diǎn)是有較高的免疫原性,包裝周期較長。慢病毒載體屬于反轉(zhuǎn)錄病毒載體,是由人類免疫缺陷病毒-1(HIV-1)發(fā)展而來,優(yōu)點(diǎn)在于它能夠感染多種難感染的細(xì)胞,缺點(diǎn)靶基因表達(dá)的不可控性,限制了其在體內(nèi)的應(yīng)用。HSV是與人類共存的一種病毒,其中Ⅰ型單純皰疹病毒(HSV-Ⅰ)是一種基因組為152 kb的雙鏈線狀DNA病毒,其中84個(gè)已知基因中有一半是非必須基因,這些基因允許刪除,可以插入內(nèi)含子和調(diào)節(jié)序列,因此HSV-1載體可容納長達(dá)30Kb的外源基因,可改造為病毒載體。由于HSV-1具有高度的易感性,其宿主細(xì)胞廣泛,能感染分裂期或非分裂期細(xì)胞,是較為理想的載體,用于轉(zhuǎn)基因載體治療人類疾病有良好的應(yīng)用前景。第一部分缺氧對(duì)心肌細(xì)胞血小板源性生長因子-BB的表達(dá)調(diào)控目的：觀察原代培養(yǎng)SD乳鼠心肌細(xì)胞的缺氧損傷,研究缺氧前后PDGF-BB在基因水平和蛋白水平上的表達(dá)變化,初步探討缺氧誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡過程中PDGF-BB的變化規(guī)律。方法1.原代心肌細(xì)胞培養(yǎng)及心肌細(xì)胞缺氧模型的建立取新生2-3天乳鼠心室肌0.1%胰酶和0.16%Ⅱ型膠原酶進(jìn)行混合消化法進(jìn)行心肌細(xì)胞體外培養(yǎng),隨機(jī)將培養(yǎng)的心肌細(xì)胞分為四組：正常組(NC)、缺氧組3h組(H3h)、缺氧6h組(H6h)和缺氧12h組(H12h)。其中缺氧組將心肌細(xì)胞置于培養(yǎng)箱中進(jìn)行缺氧,設(shè)置條件為37℃,95%N2和5%CO2分別缺氧3h、6h和12h。2.本缺氧模型對(duì)心肌細(xì)胞造成的缺氧損傷觀察缺氧后心肌細(xì)胞的生長情況,建立缺氧模型后通過檢測(cè)各組心肌細(xì)胞乳酸脫氫酶(Lactate Dehydrogenase,LDH)水平評(píng)價(jià)細(xì)胞的損傷情況。使用TUNEL(脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的缺口末端標(biāo)記)試劑盒測(cè)定各組心肌細(xì)胞的凋亡情況。3. PDGF-BB在缺氧后心肌細(xì)胞中的表達(dá)變化采用免疫熒光技術(shù)確定PDGF-BB在細(xì)胞內(nèi)的定位表達(dá),采用實(shí)時(shí)定量PCR的方法探究(Q-PCR)在缺氧損傷后PDGF-BB基因水平的表達(dá)變化；采用免疫蛋白印跡研究缺氧條件下PDGF-BB蛋白的表達(dá)變化。4.數(shù)據(jù)分析用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均選用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析,數(shù)據(jù)用均數(shù)+標(biāo)準(zhǔn)差(Mean ±SD)表示。各實(shí)驗(yàn)至少獨(dú)立重復(fù)3次。若方差齊用t檢驗(yàn),方差不齊用秩和檢驗(yàn),多組間的比較用方差分析,p0.05顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果在現(xiàn)象研究層面,本部分主要得到了以下研究結(jié)果：1.本實(shí)驗(yàn)中體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞純度達(dá)98%以上。常氧條件下,心肌細(xì)胞生長狀態(tài)良好,細(xì)胞飽滿。缺氧后心肌細(xì)胞膜皺縮,胞質(zhì)顆粒增加,足突減少甚至消失,細(xì)胞搏動(dòng)無力且不規(guī)律。2.LDH水平檢測(cè)結(jié)果顯示隨缺氧時(shí)間的延長,細(xì)胞培養(yǎng)上清的LDH值呈增加趨勢(shì),缺氧12h組LDH較常氧組顯著增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。TUNEL法檢測(cè)心肌細(xì)胞凋亡率結(jié)果顯示隨缺氧時(shí)間的延長,凋亡率呈逐漸增加趨勢(shì),缺氧12h組心肌細(xì)胞凋亡率較常氧組顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)3.實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄PCR (Q-PCR)結(jié)果顯示：缺氧12h組PDGF-BB mRNA的表達(dá)量較常氧組明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義((p0.05)4.蛋白免疫印跡(WB)結(jié)果顯示：缺氧后12h組心肌細(xì)胞PDGF-BB蛋白較常氧組顯著增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義((p0.05)。第二部分血小板源性生長因子BB在心肌細(xì)胞缺氧損傷過程中的作用機(jī)制目的構(gòu)建人單純皰疹病毒-1 (HSV-1) PDGF-BB干擾基因重組體(NX01-U6H1-rPDGFi),確定轉(zhuǎn)導(dǎo)效率,轉(zhuǎn)導(dǎo)心肌細(xì)胞后缺氧培養(yǎng),觀察PDGF-BB基因敲減對(duì)缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷凋亡的影響,探究內(nèi)源性PDGF-BB在心肌細(xì)胞缺氧損傷中的作用。構(gòu)建HSV-PDGF-BB過表達(dá)重組體(HSV-CMV-PDGF),轉(zhuǎn)導(dǎo)心肌細(xì)胞后缺氧培養(yǎng),觀察過表達(dá)PDGF-BB蛋白對(duì)缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷凋亡的影響,進(jìn)一步明確PDGF-BB對(duì)心肌細(xì)胞缺氧損傷的保護(hù)作用,同時(shí)測(cè)定PI3K、AKT、ERK等信號(hào)通路蛋白,了解可能存在的信號(hào)通路機(jī)制方法1.人單純皰疹病毒-1重組病毒的構(gòu)建為了進(jìn)一步研究PDGF-BB在心肌細(xì)胞缺氧中的作用,我們隨后采用RT-PCR方法擴(kuò)增PDGF-BB基因,同時(shí)根據(jù)PDGF-BB基因CDS設(shè)計(jì)兩條shRNA(短發(fā)卡RNA)序列,克隆HSV-PDGF-BB過表達(dá)載體,構(gòu)建HSV-PDGF-BB干擾RNA重組體。過表達(dá)及干擾RNA重組體構(gòu)建成功后將其轉(zhuǎn)導(dǎo)培養(yǎng)的心肌細(xì)胞缺氧處理,WB檢測(cè)PDGF-BB的表達(dá)水平。2.過表達(dá)及低表達(dá)PDGF-BB表達(dá)對(duì)心肌細(xì)胞凋亡的影響心肌細(xì)胞分為五組,常氧組(NC組)、單純?nèi)毖踅M(H組)、缺氧+空載體組(H+vector組)、缺氧+PDGF-BB過表達(dá)組(H+PDGF-BB組)、缺氧+PDGF-BB低表達(dá)組(H+SiPDGF-BB組)。比較各組的LDH水平及凋亡率,判斷過表達(dá)及低表達(dá)PDGF-BB對(duì)心肌細(xì)胞凋亡的影響。3.過表達(dá)PDGF-BB調(diào)控心肌細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究免疫印跡法檢測(cè)缺氧前后PI3K、Akt、磷酸化Akt、ERK、磷酸化ERK在蛋白水平的表達(dá)情況,比較各組之間的差異,探討過表達(dá)PDGF-BB調(diào)控缺氧心肌細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路變化。4.數(shù)據(jù)分析用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均選用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析,數(shù)據(jù)用均數(shù)+標(biāo)準(zhǔn)差(Mean ±SD)表示。各實(shí)驗(yàn)至少獨(dú)立重復(fù)3次。若方差齊用t檢驗(yàn),方差不齊用秩和檢驗(yàn),多組間的比較用單因素方差分析,p0.05顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果在功能研究層面,本部分得到以下結(jié)果：通過酶切和PCR鑒定證明成功構(gòu)建了HSV-PDGF-BB過表達(dá)及干擾RNA重組體；HSV-1病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)心肌細(xì)胞效率為80%。HSV-PDGF-BB過表達(dá)載體轉(zhuǎn)導(dǎo)心肌細(xì)胞后缺氧培養(yǎng)PDGF-BB表達(dá)水平較空載體明顯增加(p0.05),心肌細(xì)胞過表達(dá)PDGF-BB;而HSV-PDGF-BB干擾載體轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞后缺氧培養(yǎng)PDGF-BB表達(dá)水平較空載體明顯下調(diào)(p0.05),心肌細(xì)胞低表達(dá)PDGF-BB.2.為了明確內(nèi)源性PDGF-BB在缺氧心肌細(xì)胞中的作用,我們對(duì)培養(yǎng)的心肌細(xì)胞進(jìn)行了PDGF-BB基因敲減后缺氧培養(yǎng)。結(jié)果表明,缺氧+PDGF-BB低表達(dá)組心肌細(xì)胞凋亡率及心肌細(xì)胞培養(yǎng)上清LDH的水平較單純?nèi)毖跫叭毖?空載體組顯著增加(p0.05),PDGF-BB基因敲減加重了缺氧損傷。3.為進(jìn)一步研究PDGF-BB對(duì)缺氧誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡的影響,空載體及HSV-PDGF-BB過表達(dá)載體轉(zhuǎn)導(dǎo)心肌細(xì)胞后缺氧,缺氧+PDGF-BB過表達(dá)組心肌細(xì)胞凋亡率及心肌細(xì)胞LDH的水平較單純?nèi)毖跫叭毖?空載體組顯著較少(p0.05), PDGF-BB基因過表達(dá)修復(fù)了缺氧損傷。4.心肌細(xì)胞缺氧后,過表達(dá)PDGF-BB組PI3K、磷酸化AKT蛋白水平較單純?nèi)毖踅M、缺氧+空載體組增高(p0.05),而磷酸化ERK蛋白水平無變化(p0.05),PI3K/AKT細(xì)胞通路可能參與調(diào)控PDGF-BB對(duì)心肌的保護(hù)作用。結(jié)論1.本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明缺氧可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞損傷凋亡,在這個(gè)過程中伴隨著PDGF-BB表達(dá)的增加。2.本實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)PDGF-BB具有抗缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡的作用。3.本研究結(jié)果提示PDGF-BB可能是通過調(diào)節(jié)PI3K-AKT信號(hào)通路來影響缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡,這對(duì)PDGF-BB干預(yù)治療心肌缺氧提出了新策略。
【圖文】：

圖１也肌細(xì)胞缺氧后細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化常氧組屯、肌細(xì)胞形態(tài)飽滿，折光率好，逡逑呈現(xiàn)圓形、楠圓形、多角形、不規(guī)則形狀；缺氧后屯、肌細(xì)胞膜皺縮，足突減少逡逑

圖２缺氧前后也肌細(xì)胞培養(yǎng)液乳酸脫氨酶水平變化隨缺氧時(shí)間培養(yǎng)上清的ＬＤＨ值呈增加擅勢(shì)，Ｈ１化姐較ＮＣ組明顯升高，差異（；？＜０．０５）。０５邋ＶＳ邋常氧對(duì)照。逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R54

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3 李品雅;華蟾毒精對(duì)心肌細(xì)胞L型鈣電流，，鈣瞬變和收縮力的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

4 劉洋;野薔薇苷對(duì)H_2O_2誘導(dǎo)心肌細(xì)胞氧化損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

5 朱燕梅;銀杏葉提取物保護(hù)心肌細(xì)胞抗氧化損傷及其基于Keap1/Nrf2/ARE通路的作用機(jī)制[D];成都醫(yī)學(xué)院;2015年

6 劉莉;心肌細(xì)胞TLR4促進(jìn)心梗后心臟炎癥反應(yīng)的研究[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2015年

7 盧杏;體外轉(zhuǎn)染CyclinA2基因?qū)υ笫笮募〖?xì)胞增殖的影響[D];新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院;2015年

8 竇夢(mèng)怡;缺氧時(shí)心肌細(xì)胞自噬的變化及其機(jī)理的研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

9 蘭曉東;微管解聚對(duì)心肌細(xì)胞電生理特性的影響及微管定量分析方法研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

10 李熠;TGR5在高糖誘導(dǎo)小鼠心肌細(xì)胞凋亡中的作用及其機(jī)制[D];四川醫(yī)科大學(xué);2015年

本文編號(hào)：2584906