【摘要】：研究背景:據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計,心血管疾病現(xiàn)已成為全球的頭號死因:全球每年死于心血管疾病的人數(shù)約占總死亡人數(shù)的31%。近來年,由于心肌梗死急性期的死亡率降低以及人口老齡化的原因,心力衰竭的全球發(fā)病率呈顯著上升趨勢。各種原因引起的心力衰竭因其顯著降低患者生存質(zhì)量、導致其反復入院治療,以及5年死亡率超過50%,故應當引起足夠重視,而其關(guān)鍵的病理生理學基礎是心肌細胞的不可再生性,而現(xiàn)有的治療措施均無法逆轉(zhuǎn)心肌細胞的損耗帶來的影響,因此,亟待新的安全而有效的治療策略。促進心肌細胞增殖是唯一可以從本質(zhì)上補充心肌細胞損耗的治療策略,目前主要的方法包括外源性干細胞移植和內(nèi)源性促進心肌細胞增殖和內(nèi)源性促進成纖維細胞轉(zhuǎn)化。然而過去十年中嘗試了各種外源性干細胞移植到受損的心肌中,如間充質(zhì)干細胞、造血干細胞、內(nèi)皮祖細胞、心肌祖細胞等,但均未能達到期望效果,尤其是在改善心肌相關(guān)功能的方面,并且具有潛在的成瘤性。心肌細胞是心肌組織中承擔功能的主體細胞,研究表明,具有增殖分裂能力的心肌細胞主要為單核的心肌細胞,而雙核或者多核的心肌細胞繼續(xù)分裂增殖的比例很小。而在人類的心肌細胞中,單核心肌細胞約占70%,因而具有極大的增殖潛力。因此,探尋內(nèi)源性促進心肌細胞增殖的機制具有很好的前景。近來研究發(fā)現(xiàn)了諸多相關(guān)分子以及信號通路在促進心肌細胞增殖方面的作用,但對引起哺乳動物出生后心肌細胞很快退出細胞周期的原因還尚不明確,尤其是引起這一改變的關(guān)鍵上游影響因素。內(nèi)環(huán)境的低氧分壓狀態(tài)是具有心肌組織再生潛能的物種的共有特征之一,如斑馬魚和蠑螈等,而哺乳動物在出生前的子宮內(nèi)生長階段同樣處于內(nèi)環(huán)境相對低氧分壓狀態(tài),胎兒臍動脈血氧飽和度只有80%至90%,氧分壓約為32至35 mm Hg,而左室內(nèi)血氧飽和度約為65%,氧分壓約為25至28 mm Hg。出生后隨著體肺循環(huán)的分別建立,內(nèi)環(huán)境迅速脫離低氧分壓狀態(tài),動脈血氧分壓從30 mm Hg升高至100 mmHg,而幾乎與此同時心肌細胞也逐漸退出細胞周期,失去增殖與再生的能力。因此,缺氧這一上游因素對于心肌細胞增殖的影響值得深入研究。在心肌缺血梗死后的組織修復過程中,死亡細胞以及梗死區(qū)組織碎片的清除主要依賴于損傷激活的局部免疫反應,而巨噬細胞在這一過程中發(fā)揮著主要作用。巨噬細胞具有極強的功能多樣性,是造血系統(tǒng)中最具可塑性的細胞。在器官發(fā)育、穩(wěn)態(tài),以及組織修復中發(fā)揮重要作用。巨噬細胞按其功能可分為促進炎癥的M1型巨噬細胞和抑制炎癥的M2型巨噬細胞;按其來源可分為胚胎來源駐留巨噬細胞和骨髓單核細胞分化的巨噬細胞。近期有研究發(fā)現(xiàn)耗竭巨噬細胞后,新生小鼠在心尖切除后無法通過心肌細胞增殖的途徑修復損傷部位,說明巨噬細胞在心肌細胞增殖再生過程發(fā)揮重要作用;進一步研究發(fā)現(xiàn)心肌組織中不同的巨噬細胞亞型發(fā)揮截然不同的作用,在新生小鼠心肌損傷后心肌胚胎來源駐留巨噬細胞明顯增多,而在成年小鼠心肌損傷后明顯增多的則為骨髓單核細胞來源的巨噬細胞。而且另有研究指出出生后伴隨著年齡的增長,心肌胚胎來源駐留巨噬細胞比例以及增殖活性逐漸下降、凋亡比例隨之升高,而骨髓來源的巨噬細胞則逐漸成為心肌中主要的巨噬細胞亞型。因此,巨噬細胞,尤其是心肌組織中胚胎來源駐留巨噬細胞對心肌細胞增殖的影響仍然值得繼續(xù)研究。研究目的和內(nèi)容:本課題希望通過探尋促進心肌細胞增殖再生的因素和機制,為臨床治療心肌細胞損傷為特征的心臟疾病提供新的治療思路和治療策略。實驗通過檢測紫紺型先心病與非紫紺型先心病心肌組織的心肌細胞增殖現(xiàn)象,探究出生后內(nèi)環(huán)境缺氧對人心肌細胞增殖的影響。通過建立常壓缺氧小鼠模型進一步驗證缺氧是否具有促進心肌細胞增殖的作用,并檢測缺氧對心肌巨噬細胞以及巨噬細胞亞型有無改變。通過缺氧刺激離體乳鼠原代心肌細胞觀察單獨對心肌細胞缺氧對心肌細胞增殖的影響。實驗采用CCR2抑制劑增加心肌組織中胚胎來源駐留巨噬細胞比例,探究巨噬細胞亞型改變對心肌細胞增殖的影響。研究方法:1、在人類心肌組織中檢測缺氧對心肌細胞增殖的影響:收集紫紺型先心病患者與非紫紺型先心病患者心肌組織,心肌組織主要取自于梗阻的右室流出道處。紫紺型先心病組主要由法洛四聯(lián)癥患者與右室雙出口患者組成,非紫紺型先心病組主要由右室流出道梗阻患者以及右室流出道梗阻合并室間隔缺損患者組成。按年齡層次分組為小于5歲、5至16歲,以及大于16歲。心肌組織標本行免疫熒光檢測pH3以及Aurora B在心肌細胞的共表達以評估心肌細胞增殖水平;通過WGA染色檢測心肌細胞肥大水平;通過標記c-Kit檢測是否存在心肌干細胞或心肌祖細胞從而影響心肌細胞增殖水平。2、用C57BL/6新生小鼠進一步驗證缺氧對心肌細胞增殖的作用:實驗以C57BL/6小鼠為研究對象,建立常壓缺氧動物模型。隨機將新生小鼠分為常氧組和缺氧組:常氧組為標準大氣壓下氮氣濃度79%、氧氣濃度21%和23℃環(huán)境下飼養(yǎng),缺氧組為標準大氣壓下氮氣濃度85%、氧氣濃度15%和23℃環(huán)境下飼養(yǎng)。新生小鼠分別于出生后第3天、第6天、第10天取心臟,通過檢測心肌細胞pH3、Aurora B共表達反映心肌細胞增殖水平。按上述方法對成年小鼠進行4周缺氧處理后取心臟,檢測缺氧對成年大鼠心肌細胞增殖水平的影響。3、檢測缺氧處理后小鼠在體心肌巨噬細胞亞型構(gòu)成比例的變化:取出生后第3天、第6天、第10天缺氧組和常氧組小鼠心肌組織,消化為單細胞懸液,用抗CD45、Ly-6G、F4/80、MHC-II以及CCR2熒光直標抗體標記細胞,通過流式細胞儀檢測巨噬細胞水平以及巨噬細胞亞型在缺氧條件下的改變。4、缺氧刺激乳鼠原代心肌細胞觀察單獨對心肌細胞缺氧對心肌細胞增殖的影響:分離大鼠原代心肌細胞體外培養(yǎng),隨機分為缺氧組與對照組,為模擬生理條件下內(nèi)環(huán)境氧分壓狀態(tài),缺氧組為氧氣濃度1% (氧分壓1kPa)處理,常氧組為氧氣濃度5%(氧分壓5kPa)處理,二氧化碳濃度均為5%,37℃培養(yǎng)24小時、48小時和72小時,通過免疫熒光染色觀察pH3在心肌細胞核的表達檢測體外心肌細胞增殖水平。5、改變巨噬細胞亞型比例觀察巨噬細胞對心肌細胞增殖的作用:將C57BL/6新生小鼠隨機分為CCR2抑制劑組和對照組,實驗組新生小鼠從出生后第1天開始于背部皮下注射CCR2抑制劑,每天一次,用量為4mg/kg;對照組注射等量不含CCR2抑制劑的溶劑。實驗動物在標準大氣壓下、79%氮氣、21%氧氣以及23℃環(huán)境中飼養(yǎng),分別于出生后第3天、第6天、第10天取心臟行流式細胞分析,觀察巨噬細胞改變情況;免疫熒光檢測pH3和Aurora B陽性心肌細胞所占整體心肌細胞比例情況以評估心肌細胞增殖水平。6、統(tǒng)計分析采用GraphPad Prism 6.0軟件進行統(tǒng)計學處理,數(shù)據(jù)采用mean±SEM表示,采用非配對t檢驗進行顯著性檢驗,p0.05認為兩組具有統(tǒng)計學差異。實驗結(jié)果:1、慢性缺氧時人心肌細胞增殖能力的實驗研究。(1)人類心肌組織冰凍切片免疫熒光結(jié)果顯示,在紫紺型先心病組嬰幼兒心肌標本和非紫紺型先心病組嬰幼兒心肌標本中,pH3和AuroraB表達陽性的心肌細胞比例存在顯著差異:紫紺型先心病組心肌標本中pH3陽性心肌細胞比例約為非紫紺型先心病組的10倍(p0.001),并且前者AuroraB陽性心肌細胞比例約為后者的7倍(p0.05)。而5至16歲組和大于16歲組中紫紺型先心病和非紫紺型先心病心肌組織中心肌細胞增殖水平無統(tǒng)計學差異。表明缺氧可以維持人類出生后的心肌細胞增殖能力。(2) WGA染色顯示紫紺型先心病心肌標本與非紫紺型先心病心肌標本在小于5歲組心肌肥大水平無統(tǒng)計學差異(p0.05),在5至16歲組和大于16歲組中紫紺型先心病心肌標本較非紫紺型先心病心肌細胞面積明顯增大(p0.05)。這一差異可能由長期較高的心臟負荷造成,而嬰幼兒心臟負荷較成人偏低,而且持續(xù)時間短,與對照組相比尚未出現(xiàn)具有統(tǒng)計學差異的表型。而這一點也反映出嬰幼兒心肌細胞增殖現(xiàn)象并非由心肌肥大引起。(3)免疫熒光檢測c-Kit陽性心肌細胞顯示,在紫紺型先心病和非紫紺型先心病心肌組織標本中均未發(fā)現(xiàn)c-kit陽性心肌細胞。表明心肌細胞增殖水平差異與心肌干細胞或心肌祖細胞無關(guān)。2、慢性缺氧對小鼠在體和離體心肌細胞增殖能力調(diào)節(jié)的研究。(1)新生小鼠缺氧處理后較常氧組比較可觀察到明顯的心肌細胞增殖現(xiàn)象,缺氧組新生小鼠心肌中pH3陽性心肌細胞比例約為常氧組的2.5倍(p0.001) , Aurora B陽性心肌細胞比例約為常氧組的2.2倍(p0.05),驗證了缺氧對于維持出生后心肌細胞增殖能力的作用。而對于成年小鼠,缺氧組較常氧組并不能增加心肌細胞增殖水平(p0.05),表明缺氧可以延長出生后心肌細胞增殖的時間窗、延遲心肌細胞退出細胞周期的時間。(2)體外培養(yǎng)培養(yǎng)原代心肌細胞發(fā)現(xiàn)缺氧組與常氧組心肌細胞增殖水平?jīng)]有統(tǒng)計學差異(p0.05)。表明單純對心肌細胞缺氧并不能促進心肌細胞增殖,缺氧維持心肌細胞增殖能力依賴于缺氧對心肌細胞所處內(nèi)環(huán)境的改變。3、慢性缺氧對心肌駐留巨噬細胞增殖及不同巨噬細胞亞型構(gòu)成改變的調(diào)節(jié)流式細胞術(shù)分析顯示兩組的巨噬細胞總體變化沒有明顯差異,但缺氧組新生小鼠心肌組織中胚胎來源駐留巨噬細胞比例較常氧組明顯增加(p0.01),并且出生后心肌胚胎來源駐留巨噬細胞比例呈緩慢下降趨勢,在出生后6天內(nèi)缺氧組心肌胚胎來源駐留巨噬細胞比例較常氧組存在顯著統(tǒng)計學差異(p0.01),但這種差異隨出生后時間逐漸縮小,在第10天以后差異失去統(tǒng)計學意義。表明缺氧可以改變出生后心肌巨噬細胞亞型的構(gòu)成,增加心肌駐留巨噬細胞比例。4、心肌駐留巨噬細胞調(diào)節(jié)心肌細胞增殖能力機制的初步研究(1)流式細胞術(shù)檢測CCR2抑制劑組和對照組心肌巨噬細胞后顯示,在使用CCR2抑制劑期間心肌中胚胎來源駐留巨噬細胞比例明顯增加(p0.01)。表明CCR2抑制劑可以有效改變心肌巨噬細胞亞型構(gòu)成,增加心肌胚胎來源駐留巨噬細胞比例。(2)心肌組織冰凍切片免疫熒光結(jié)果顯示,CCR2抑制劑組pH3陽性心肌細胞比例較對照組顯著增加(p0.001),約為對照組的3.5倍;Aurora B陽性心肌細胞比例約為對照組的2.6倍(p0.05)。表明增加心肌胚胎來源駐留巨噬細胞可以有效維持出生后心肌細胞增殖能力。結(jié)論:1、慢性缺氧可以維持人類出生后心肌細胞增殖能力,延長心肌細胞增殖窗口期。2、慢性缺氧維持出生后心肌細胞增殖能力的作用依賴于心肌細胞所處內(nèi)環(huán)境的改變。3、慢性缺氧可以影響出生后心肌組織中巨噬細胞亞型的構(gòu)成,增加心肌組織中胚胎來源駐留巨噬細胞的比例。4、心肌組織中胚胎來源駐留巨噬細胞參與維持出生后心肌細胞增殖能力。
【圖文】：

２．２結(jié)邋果逡逑２．２．１病例資料統(tǒng)計結(jié)果分析逡逑如圖２－１所示，為避免不同年齡段心肌細胞增殖水平不一致帶來的結(jié)果偏倚，故逡逑將收集的組織按年齡分為３組：小于５歲、５至１６歲、大于１６歲，分組依據(jù)在討論逡逑部分加以闡述。組內(nèi)年齡無統(tǒng)計學差異，而動脈血氧飽和度存在顯著性差異。逡逑？邋Ａｃｙａｎｏｔｉｃ邐ｎｓ．逡逑４0－｜邋■邋Ｃｖａｎｏｔｉｃ邐＾一邋￣＊邐＊＊邐★＊邐＊＊逡逑了邐Ｉ￣Ｉ邐Ｉ￣Ｉ邐Ｉ￣Ｉ逡逑３０－邋４－邋１００－邋＾邋＾逡逑芒邐—一逡逑＜ｕ邐？邐達邋９０＂逡逑＾邐２０－邐１邐0－邐ｉ逡逑ａ邋Ｕ邐ｆ邋５逡逑0Ｊ邋■香邐，邐，邐邋ｅＪ邐１邐１邐１邐逡逑／邋／邋／邋／邋／邋／逡逑／邋／逡逑圖２－１患者年齡與動脈血氧飽和度統(tǒng)計分析（Ｍｅｄｉａｎ邋ｗｉｔｈ邋ｒａｎｇｅ）。逡逑（ｎｓ．表示無統(tǒng)計學差異，＊＊表示ｐ＜０．０１）逡逑２４逡逑

２．２．２缺氧對人心肌細胞增殖水平的影響逡逑２．２．２．１小于５歲組心肌細胞增殖水平逡逑ｐＨ３陽性是細胞有絲分裂中期的特異性標志，，如圖２－２所示，紫紺型先心病組（圖逡逑右上）較非紫紺型先心病組（圖左上）心肌組織中ｐＨ３陽性心肌細胞比例明顯偏高，逡逑前者４００倍高倍鏡視野下ｐＨ３陽性心肌細胞數(shù)目的平均值約為后者的１０倍，二者具逡逑有統(tǒng)計學差異（ｐ＜０．００１）。為了排除ｐＨ３假陽性結(jié)果，實驗采用Ｚ軸層掃成像技術(shù)，逡逑ｐＨ３陽性信號需貫穿Ｚ軸并與心肌細胞（ＴｎＴ標記）的細胞核（ＤＡＰＩ標記）共定位逡逑方可計入ｐＨ３陽性心肌細胞（圖左下）。逡逑除了對有絲分裂中期的心肌細胞進行觀察，實驗還檢測了胞質(zhì)分裂中后期的標志逡逑物Ａｕｒｏｒａ邋Ｂ。在胞質(zhì)分裂的中后期，Ａｕｒｏｒａ邋Ｂ陽性信號定位于相鄰的兩個心肌細胞核逡逑之間，如圖２－３所示，實驗為了避免假陽性的干擾，同樣采用Ｚ軸層掃成像技術(shù)。紫逡逑紺型先心病組Ａｕｒｏｒａ邋Ｂ陽性率平均值約為非紫紺先心病組的７倍，二者具有統(tǒng)計學差逡逑異（ｐ＜０．０５）。逡逑灥ｉｉ逡逑Ａｃｙａｎｏｔｉｃ邋Ｃｙａｎｏｔｉｃ逡逑ｇｒｏｕｐ邋ｇｒｏｕｐ逡逑圖２－２小于５歲組心肌細胞ｐＨ３表達情況。表示ｐ＜０．００１
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R54

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