【摘要】：背景:心力衰竭是冠心病、瓣膜病、心肌病等心血管疾病發(fā)生發(fā)展的終末階段,已成為當(dāng)今世界亟待解決的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。擴(kuò)張型心肌病是心力衰竭的病因之一,具有較高的發(fā)病率及死亡率,其病因及發(fā)病機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。有觀點(diǎn)認(rèn)為,心力衰竭可以被看作是一種以反復(fù)炎癥為特征的全身性、系統(tǒng)性炎癥疾病。炎癥因子、細(xì)胞自噬在心力衰竭過(guò)程中起著重要作用。細(xì)胞自噬是心肌細(xì)胞受到外來(lái)刺激時(shí)的保護(hù)機(jī)制還是導(dǎo)致心肌細(xì)胞進(jìn)一步受損的原因,這一問(wèn)題尚未有定論。他汀類藥物除了具有調(diào)脂的功能外,還可以抗氧化應(yīng)激、抗炎癥、改善內(nèi)皮功能,防治動(dòng)脈粥樣硬化,被推薦用于缺血性心臟病的治療,然而其對(duì)擴(kuò)張型心肌病等其他病因?qū)е滦牧λソ叩寞熜写嬖跔?zhēng)議。曲美他嗪作為心血管保護(hù)藥物,能夠增強(qiáng)心肌細(xì)胞能量代謝,改善內(nèi)皮功能,對(duì)抗氧化應(yīng)激、抗炎癥等,但其對(duì)心肌細(xì)胞自噬水平的影響還尚未可知。目的:通過(guò)觀察擴(kuò)張型心肌病大鼠的生存狀態(tài)、心功能情況、心肌組織形態(tài)、炎癥因子及細(xì)胞自噬水平,探討炎癥因子及細(xì)胞自噬在擴(kuò)張型心肌病心力衰竭中的作用。同時(shí)觀察他汀類調(diào)脂藥或曲美他嗪對(duì)大鼠心功能、心肌組織形態(tài)、炎癥因子及自噬水平的影響,探討其可能存在的作用機(jī)制,為臨床擴(kuò)張型心肌病致心力衰竭的藥物治療提供一定的理論基礎(chǔ)。方法:本實(shí)驗(yàn)從52只SPF級(jí)成年雄性Wistar大鼠中隨機(jī)抽取42只,以腹腔注射阿霉素溶液的方式制備擴(kuò)張型心肌病大鼠模型,另外10只作為正常對(duì)照組(Control組),腹腔注射等量的生理鹽水。10周后,將制備成功的擴(kuò)張型心肌病大鼠模型31只(模型制備過(guò)程中死亡11只),隨機(jī)分成三組:瑞舒伐他汀組(RSFTT組,n=10),將瑞舒伐他汀以2.5mg/kg/d對(duì)大鼠進(jìn)行灌胃治療,療程4周;曲美他嗪組(QMTQ組,n=11),將曲美他嗪以15 mg/kg/d對(duì)大鼠進(jìn)行灌胃治療,療程4周;生理鹽水組(Saline組,n=10),給予等量的生理鹽水對(duì)大鼠進(jìn)行灌胃,療程為4周。療程結(jié)束后,應(yīng)用超聲心動(dòng)圖、血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)等評(píng)價(jià)心功能,通過(guò)HE染色、Masson染色、TUNEL及DAPI雙熒光染色來(lái)觀察心肌組織形態(tài),應(yīng)用ELISA法測(cè)定血清中IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子水平,通過(guò)Western-Blot、RT-PCR檢測(cè)心肌細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白及自噬相關(guān)基因m RNA的表達(dá),以評(píng)估心肌細(xì)胞自噬水平。結(jié)果:1、在制備擴(kuò)張型心肌病模型的過(guò)程中,11只大鼠死亡,死亡率為21.15%;Control組大鼠整體情況最佳,活潑好動(dòng),無(wú)脫毛、厭食現(xiàn)象出現(xiàn);Saline組大鼠整體情況最差,精神萎靡,活動(dòng)及進(jìn)食差,脫毛嚴(yán)重,毛色灰暗,終體重較初體重顯著減低(P0.01);RSFTT組及QMTQ組大鼠整體情況較Saline組有不同程度的改善,表現(xiàn)為精神狀態(tài)逐漸好轉(zhuǎn),活動(dòng)及進(jìn)食增加,脫毛減少,大鼠終體重較Saline組明顯增加(P0.01)。2、與Control組相比,Saline組NT-pro BNP、hs-Tn T、肺指數(shù)、心室體重比LVIDs、LVIDd增加,LVEF、LVFS、CO、SV、+dp/dtmax、-dp/dtmax、LVPWs及LVPWd減少(P0.05或P0.01);與Saline組相比,RSFTT組及QMTQ組NT-pro BNP、hs-Tn T、肺指數(shù)、LVIDs、LVIDd減少,LVEF、LVFS、CO、SV、+dp/dtmax及-dp/dtmax增加(P0.05或P0.01)。3、HE染色、Masson染色、TUNEL及DAPI雙熒光染色顯示:Control組大鼠心肌細(xì)胞大小、形態(tài)、結(jié)構(gòu)及排列均正常;Saline組大鼠心肌細(xì)胞部分出現(xiàn)空泡樣變性,心肌細(xì)胞凋亡,心肌細(xì)胞排列紊亂,胞質(zhì)染色不均,疏松水腫,細(xì)胞間隙明顯變大,心肌細(xì)胞附近可見廣泛的藍(lán)色膠原纖維沉積,血管破裂及血細(xì)胞浸潤(rùn),肌纖維排列紊亂;與Saline組相比,RSFTT組及QMTQ組在上述組織學(xué)改變上有不同程度的改善。4、ELISA法測(cè)定炎癥因子(IL-1β、IL-6、TNF-α及hs-CRP)水平顯示:與Control組相比,Saline組炎癥因子水平顯著升高(P0.01);與Saline組相比,QMTQ組及RSFTT組能夠明顯降低炎癥因子水平(P0.01)。5、Western-Blot及RT-PCR結(jié)果顯示:與Control組相比,Saline組P62表達(dá)下降(P0.05),LC3B、LC3B II/I及自噬相關(guān)基因(Beclin1、Atg5、Atg7、Atg14)m RNA表達(dá)明顯升高(P0.01),自噬水平上調(diào);與Saline組相比,RSFTT組及QMTQ組P62表達(dá)升高(P0.05或P0.01),LC3B及自噬相關(guān)基因m RNA表達(dá)均明顯降低(P0.01),自噬水平下調(diào);與RSFTT組相比,QMTQ組對(duì)于自噬水平的影響更顯著。結(jié)論:1.炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α及hs-CRP水平可能與擴(kuò)張型心肌病大鼠的心功能惡化程度呈正相關(guān)。2.擴(kuò)張型心肌病大鼠心肌細(xì)胞損傷加重可能與心肌細(xì)胞自噬水平升高有關(guān)。3.炎癥反應(yīng)與自噬在擴(kuò)張型心肌病大鼠心力衰竭進(jìn)展中可能有協(xié)同作用。4.瑞舒伐他汀和曲美他嗪可以通過(guò)降低相關(guān)炎癥因子水平減輕擴(kuò)張型心肌病大鼠的心肌細(xì)胞損傷,改善其心功能。5.瑞舒伐他汀和曲美他嗪可能通過(guò)抑制炎癥反應(yīng),下調(diào)心肌細(xì)胞自噬水平,改善擴(kuò)張型心肌病大鼠的心功能。
【圖文】：

16動(dòng)及進(jìn)食增加，脫毛減少，大鼠終體重較Saline組明顯增加（P<0.01）。四組大鼠的初體重（實(shí)驗(yàn)前）與終體重（麻醉前）的比較見表1，圖1 。表1 各組大鼠體重的變化（ x±s）組別 例數(shù) 初體重（g） 終體重（g）Control 組 10 214.32±11.31 214.65±10.51Saline 組 10 215.65±8.52 159.91±14.55**RSFTT 組 10 213.89±7.91 204.43±4.03*##QMTQ 組 11 215.77±10.14 201.58±12.41*##注：與初體重相比，*P<0.05，**P<0.01；與 Saline 終體重組相比，##P<0.01。圖 1 各組大鼠體重變化注：與初體重相比，，*P<0.05，**P<0.01；與 Saline 終體重組相比，##P<0.01。1.2.2 各組大鼠心功能的變化1.2.2.1 各組大鼠 NT-proBNP、hs-TnT 水平的變化與 Control 組相比，Saline 組 NT-proBNP 及 hs-TnT 水平顯著升高（P<0.01）

天津醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文 結(jié)果表 2 各組大鼠 NT-proBNP、hs-TnT 水平的變化（ x±s）Control 組（n=10）Saline 組（n=10）RSFTT 組（n=10）QMTQ 組（n=11）NT-proBNP 134.88±28.65 357.08±35.25** 240.92±28.62**##235.12±18.33**hs-TnT 58.27±21.07 199.71±79.69** 114.80±19.71##102.53±39.81##注：與 Control 組相比，**P<0.01；與 Saline 組相比，##P<0.01。
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R541.6

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2540005