【摘要】：背景:肺動(dòng)脈高壓(Pulmonary arterial hypertension,PAH)是一種惡性進(jìn)展性疾病,以肺小動(dòng)脈重塑和右心重構(gòu)為主要特征,PAH病變縮窄的血管限制了通過肺動(dòng)脈的血流量,增加右心室后負(fù)荷,導(dǎo)致右心室肥厚和右心室功能障礙,最終因右心室衰竭并死亡。右室功能狀態(tài)是決定患者癥狀、活動(dòng)耐量和生存時(shí)間的主要因素。目前針對(duì)右心的治療是PAH研究的一個(gè)熱點(diǎn)。肌鈣蛋白I交互激酶(cardiac troponin I-interacting kinase,TNNI3K)是一個(gè)心臟特異表達(dá)的新激酶,其在右心中的表達(dá)水平高于左心,相關(guān)研究提示其參與了心室重構(gòu)的病理生理過程。已有研究報(bào)告TNNI3K作為心臟衰竭修飾的關(guān)鍵基因,可以加速壓力誘導(dǎo)心衰的疾病進(jìn)程。而且增強(qiáng)TNNI3K激酶活性可誘導(dǎo)出小鼠心室重構(gòu)模型,并可以加速左心室壓力超負(fù)荷小鼠腹主動(dòng)脈縮窄模型的疾病進(jìn)展。但TNNI3K及其抑制劑在肺動(dòng)脈高壓右心重構(gòu)中的研究未見報(bào)道。目的:本研究利用野百合堿(monocrotaline,MCT)誘導(dǎo)構(gòu)建大鼠肺動(dòng)脈高壓模型,研究TNNI3K對(duì)肺動(dòng)脈高壓右心室重構(gòu)作用的機(jī)制。探討TNNI3K特異性抑制劑對(duì)心室重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)作用。方法:SD大鼠預(yù)適應(yīng)后給予MCT一次性腹腔注射構(gòu)建大鼠肺動(dòng)脈高壓模型,隨后每天給予各組不同劑量(32mg/kg/d,8mg/kg/d,2mg/kg/d)TNNI3K抑制劑fw01干預(yù),21天后停止喂養(yǎng)。利用超聲心動(dòng)圖、右心導(dǎo)管和組織病理學(xué)等檢查來鑒定實(shí)驗(yàn)大鼠表型變化。結(jié)果:1.MCT誘導(dǎo)肺動(dòng)脈高壓右心重構(gòu)大鼠模型的鑒定:MCT誘導(dǎo)SD大鼠PAH模型3周后,超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)顯示:大鼠右室游離壁厚度(right ventricular free wall thickness,RVWT)、三尖瓣瓣環(huán)收縮期位移(tricuspid annulus systolic displacement,TAPSE)、肺動(dòng)脈血流加速時(shí)間/肺動(dòng)脈射血時(shí)間比(pulmonary blood flow acceleration time/pulmonary ejection time,PAT/PET)與正常對(duì)照組(normal control,NC組)相比顯著惡化。MCT組大鼠的RVWT(n=17,1.185±0.051cm)升至NC組(n=8,0.702±0.072cm)的1.7倍(P0.0001);MCT組大鼠的TAPSE(n=17,2.212±0.084cm)降至NC組(n=8,2.733±0.220cm)的81%(P0.05);MCT組大鼠的PAT/PET(n=17,0.223±0.016)降至NC組(n=8,0.398±0.016)的56%(P0.0001)。右心導(dǎo)管數(shù)據(jù)顯示大鼠肺動(dòng)脈平均壓(meanpulmonaryarterypressure,mpap)、右心室收縮壓(rightventricularsystolicpressure,rvsp)以及右心室肥厚指數(shù)(rightventricularhypertrophyindex,rv/lv+s)均升高。mct組大鼠的mpap(n=4,34.08±1.64mmhg)升至nc組(n=7,22.37±1.11mmhg)的1.5倍(p0.001),mct組大鼠的rvsp(n=5,48.15±2.35mmhg)升至nc組(n=7,22.99±1.02mmhg)的2.1倍(p0.0001)。rv/lv+s在mct組(n=2,0.374±0.040)大鼠中升高至nc組(n=7,0.202±0.015)的1.9倍(p0.01)。2.tnni3k抑制劑對(duì)mct誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓預(yù)防或逆轉(zhuǎn)大鼠表型的鑒定:對(duì)mct誘導(dǎo)pah大鼠給予不同藥物濃度的tnni3k特異性抑制劑fw01干預(yù),超聲心動(dòng)圖檢測(cè)指標(biāo)rvwt、tapse、pat/pet顯著改善。mct+高劑量組rvwt(n=12,0.933±0.077cm)降至mct組(n=17,1.185±0.514cm)的79%(p0.05);mct+中劑量組(n=18,0.930±0.045cm)rvwt降至mct組的78%(p0.005);mct+低劑量組(n=11,0.827±0.035cm)rvwt降至mct組的70%(p0.0001)。mct+高劑量組tapse(n=12,2.535±0.170cm)與mct組(n=17,2.212±0.084cm)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05);mct+中劑量組(n=18,2.652±0.182cm)tapse升至mct組的1.2倍(p0.05);mct+低劑量組(n=11,2.977±0.088cm)tapse升至mct組的1.4倍(p0.0001)。mct+高劑量組pat/pet(n=12,0.330±0.028)升至mct組(n=17,0.223±0.016)的1.5倍(p0.05);mct+中劑量組(n=18,0.345±0.022)pat/pet升至mct組的1.6倍(p0.0001);mct+低劑量組(n=11,0.318±0.040)pat/pet升至mct組的1.4倍(p0.05)。tnni3k特異性抑制劑fw01干預(yù)后,mct+中劑量組(n=5)大鼠的mpap降至25.81±1.38mmhg,與mct組(n=4,34.08±1.64mmhg)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05);mct+中劑量組大鼠的rvsp降至39.97±3.92mmhg,與mct組(n=5,48.15±2.35mmhg)之間無差異(p0.05),但呈下降趨勢(shì)。mct+中劑量組(n=4)大鼠的rv/lv+s為0.386±0.040,與mct組(n=2,0.374±0.040)之間無差異(p0.05)。病理組織及染色對(duì)實(shí)驗(yàn)各組大鼠的右心結(jié)構(gòu)及心肌細(xì)胞變化情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。nc組右心室壁較薄,心肌細(xì)胞排列整齊,心肌有少量纖維組織;而mct組大鼠的右心室室壁明顯增厚,心肌細(xì)胞出現(xiàn)肥大,心肌纖維化明顯;而mct+中劑量組大鼠的右心室室壁比mct組明顯變薄,心肌細(xì)胞體積較mct組變小,且心肌組織纖維化不顯著。進(jìn)一步利用圖像分析軟件測(cè)定三組大鼠的右心室壁相對(duì)厚度和心肌細(xì)胞相對(duì)面積,結(jié)果顯示MCT組(n=3,134.4±4.93)大鼠的右心室壁相對(duì)厚度是NC組(n=3,115.9±2.19)的1.2倍(P0.01)。相對(duì)于MCT組大鼠的右心室壁相對(duì)厚度,MCT+中劑量組(n=3,118.3±5.30)大鼠下降了12%(P0.05)。心肌細(xì)胞相對(duì)面積比較結(jié)果顯示MCT組(n=3,3493±161.90)大鼠心肌細(xì)胞相對(duì)面積是NC組(n=3,2075±65.33)的1.7倍(P0.0001)。經(jīng)抑制劑fw01干預(yù)后的MCT+中劑量組(n=3)大鼠的心肌細(xì)胞相對(duì)面積(2621±148.20)有所下降,下降至MCT組大鼠的75%(P0.01)。結(jié)論:1.MCT誘導(dǎo)大鼠3周后可成功構(gòu)建肺動(dòng)脈高壓模型;2.TNNI3K促進(jìn)了肺動(dòng)脈高壓大鼠的右心重構(gòu),是右心重構(gòu)的干預(yù)靶點(diǎn);3.TNNI3K特異性抑制劑可緩解肺動(dòng)脈高壓右心重構(gòu)。
【圖文】：

圖 3-1A 實(shí)驗(yàn)各組 SD 大鼠之間心臟超聲右心短軸切面圖Fig. 3-1A The Right ventricular short axis view of among SD rats g A、B、C 為右心室游離壁厚度。1 為 NC 組（A = 0.587cm），，2 為 MCT 為 MCT+中劑量組（C = 0.700cm）。

圖 3-1A 實(shí)驗(yàn)各組 SD 大鼠之間心臟超聲右心短軸切面圖ig. 3-1A The Right ventricular short axis view of among SD rats grou、B、C 為右心室游離壁厚度。1 為 NC 組（A = 0.587cm），2 為 MCT 組（ MCT+中劑量組（C = 0.700cm）。
【學(xué)位授予單位】：河南科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R544.1

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 顧虹;;兒童肺動(dòng)脈高壓診療現(xiàn)狀與展望[J];心肺血管病雜志;2012年04期

2 王毅;方唯一;;特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的藥物治療進(jìn)展[J];心肺血管病雜志;2008年06期

本文編號(hào)：2531659