【摘要】：一、研究背景心血管疾病已經(jīng)成為當(dāng)今世界對(duì)人類健康危害最嚴(yán)重的一類疾病,而隨著人們物質(zhì)生活水平的不斷提高、人口老齡化的不斷發(fā)展,心血管疾病的患病率仍會(huì)呈現(xiàn)持續(xù)增加趨勢(shì)。作為心血管疾病的典型代表,急性心肌梗塞或心肌梗死(myocardial infarction, MI)具有較高的死亡率和發(fā)病率,是全球范圍內(nèi)重大的健康問題之一。依據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)的數(shù)據(jù),心肌梗死占到目前全球死亡的30%,同時(shí)預(yù)計(jì)到2030年每年至少有2300萬(wàn)人死于該病發(fā)作,且其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。其中心肌細(xì)胞受損和缺血是心肌梗死中最常見的病理改變,而成年心肌細(xì)胞作為一種高度分化的終末細(xì)胞,一般認(rèn)為其不能再生。目前,對(duì)于急性心肌梗死的病人,我們通常會(huì)及時(shí)的應(yīng)用藥物治療以及PCI等手段進(jìn)行治療,旨在及早高效的恢復(fù)心梗后缺血心肌血液供應(yīng),阻止心肌缺血性損傷的進(jìn)一步發(fā)展、加重,減少心肌梗死面積,從而最終改善心肌梗死臨床預(yù)后。盡管當(dāng)前我們對(duì)于心肌梗死的治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步,但仍無法從根本上逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)以及后續(xù)的心功能不全與心力衰竭,這也就意味著我們的治療手段僅能控制、減小心肌梗死所帶來的不良預(yù)后,而不能從根本上達(dá)到“救治”已經(jīng)受損的心肌細(xì)胞甚至“治愈”的效果。當(dāng)前,利用干細(xì)胞治療心肌梗死的研究已成為心血管疾病的一個(gè)重要研究領(lǐng)域,并得到廣泛的關(guān)注和研究,已有多種干細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室或臨床應(yīng)用于心肌梗死的干細(xì)胞治療中,主要包括骨髓源間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪源間充質(zhì)干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能性干細(xì)胞及胚胎干細(xì)胞等,雖然取得了一定的治療效果,但這種效果是不穩(wěn)定且不顯著的,同時(shí)誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞治療還面臨著致瘤性和倫理學(xué)問題。心肌球源性干細(xì)胞(cardiosphere-derived cells ,CDC)是由心臟組織塊培養(yǎng)而來,表達(dá)c-kit及Islet-1心肌組細(xì)胞以及眾多周圍支持細(xì)胞共同組成的心臟源性細(xì)胞亞群,可穩(wěn)定傳代的干細(xì)胞。一項(xiàng)最新的CADUCEUS臨床研究表明,經(jīng)冠脈移植自源性心肌球源性干細(xì)胞治療的患者在一年后,相較于一般患者瘢痕組織減少,有效心肌數(shù)量增加,心功能得到改善,且并沒有其他安全風(fēng)險(xiǎn),因此,心肌球源性干細(xì)胞是當(dāng)前最有前景的移植治療心肌梗死的干細(xì)胞類型之一。盡管心肌球源性干細(xì)胞移植治療在動(dòng)物和患者身上都能保護(hù)并改善心梗后的受損心肌,當(dāng)它和其他干細(xì)胞治療方案一樣仍面臨著移植后宿主心臟惡劣微環(huán)境所導(dǎo)致的低存活率的瓶頸,這些惡劣的微環(huán)境包括較高的炎癥因子和大量的氧自由基。當(dāng)前已有多項(xiàng)在動(dòng)物身上的研究應(yīng)用遺傳基因改良的操作,向干細(xì)胞中引入改善移植后存活的相關(guān)基因以期解決這一難題,例如PHD2、AKT、Bcl-2,SDF-1以及趨化因子受體1等。雖然這些研究取得了一定成果,但離實(shí)際的臨床應(yīng)用還有一定的距離。當(dāng)然,如果能找到一種臨床上已知且能夠有效地提高干細(xì)胞移植后的存活率的藥物,,從而提高干細(xì)胞治療的效果,將十分鼓舞人心。在近年多項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn),二甲雙胍(metformin,MET),作為治療2型糖尿病的一線臨床藥物,可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)。AMPK是一種蛋白激酶,它能夠促進(jìn)脂肪酸氧化,促進(jìn)葡萄糖運(yùn)輸,加速糖酵解,抑制體內(nèi)甘油三酯和蛋白質(zhì)合成,與此同時(shí),體外實(shí)驗(yàn)表明激活A(yù)MPK可通過保護(hù)線粒體凋亡的機(jī)制促進(jìn)心肌細(xì)胞的存活。令人驚喜的是,一項(xiàng)在狗身上進(jìn)行的研究證實(shí)了二甲雙胍能夠通過AMPK依賴的途徑減少氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡,從而表明二甲雙胍具有潛在的獨(dú)立于降糖作用之外的心臟保護(hù)作用,進(jìn)而具有減輕缺血再灌注引起的損傷的效果。AMPK是調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因子,對(duì)于干細(xì)胞的存活亦有重要作用。在一項(xiàng)關(guān)于胚胎干細(xì)胞的研究中,eNOS的過表達(dá)幫助干細(xì)胞維持低含量的NO,從而減少胚胎干細(xì)胞的凋亡。心肌球源性干細(xì)胞是有離體心臟組織在體外分離、培養(yǎng)獲得的,與心臟細(xì)胞有同源性,同時(shí),eNOS是一種潛在的獨(dú)立細(xì)胞保護(hù)信號(hào)分子,在血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞以及不同類型的干細(xì)胞中有所表達(dá),CDCs中eNOS也有表達(dá)�？紤]到心肌球源性干細(xì)胞和心肌組織的同源性,我們提出如下科學(xué)問題:二甲雙胍能否拮抗超氧應(yīng)激對(duì)CDCs的損傷作用、提高其存活率,進(jìn)而增強(qiáng)CDC移植治療心肌梗死的效果?這種保護(hù)作用是通過激活A(yù)MPK/eNOS信號(hào)通路來介導(dǎo)的嗎?二甲雙胍這種抗氧化應(yīng)激功能對(duì)于心肌球源性干細(xì)胞是否有類似的保護(hù)作用,二甲雙胍能否實(shí)質(zhì)性的提高心肌球源性干細(xì)胞移植后的在體存活率,以及二甲雙胍的引入能否有效提高心肌球源性干細(xì)胞移植治療心肌梗死的治療效果,本研究期待探討這些問題的答案。二、研究?jī)?nèi)容和方法1、分離提取心肌球源性干細(xì)胞:將已有的GFP轉(zhuǎn)基因標(biāo)記的C57小鼠的心臟組織迅速剪取離體,切成體積小于小鼠的心臟組織被切成體積小于1mm3的碎片,經(jīng)胰島素部分酶解后,將這些組織碎片移植在含有2毫升CEM,被纖連蛋白覆蓋的培養(yǎng)皿中進(jìn)行培育。經(jīng)歷足夠的增長(zhǎng)周期(約1周)之后,用溫和的酶消化、收獲包裹心臟組織塊周圍松散的、呈階段性擴(kuò)散增殖的貼壁類基質(zhì)細(xì)胞,以1×105 cells/ml的密度被接種在由多聚賴氨酸覆蓋的含CGM培養(yǎng)皿中。收集培育而來的自由懸浮的心肌球(cardiospheres),轉(zhuǎn)入普通培養(yǎng)瓶中繼續(xù)培養(yǎng),得到心肌球源性干細(xì)胞。建立體外心肌球源性干細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷模型:將生長(zhǎng)狀態(tài)良好的心肌球源性干細(xì)胞在不含血清的介質(zhì)中培育24小時(shí),之后在含有30 μmol/L雙氧水的培養(yǎng)基中繼續(xù)培育24小時(shí)以誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。建立小鼠心梗模型:選用4個(gè)月左右年齡的成年雄性C57小鼠構(gòu)建小鼠MI模型進(jìn)行研究。在異氟烷吸入麻醉的狀況下,對(duì)小鼠進(jìn)行左前降支(LAD)冠狀動(dòng)脈的永久結(jié)扎,LAD動(dòng)脈在直視下用7-0絲綢縫合線進(jìn)行永久結(jié)扎。對(duì)于對(duì)照組小鼠,除了永久結(jié)扎LAD部分,對(duì)其實(shí)施了相同的外科手術(shù)方法。建立大鼠心肌缺血-再灌注損傷模型:對(duì)大鼠進(jìn)行左前降支(LAD)冠狀動(dòng)脈的臨時(shí)結(jié)扎,30分鐘后解除結(jié)扎并誘導(dǎo)再灌注。2、為了明確在體外氧化應(yīng)激損傷模型中二甲雙胍能否提高心肌源性干細(xì)胞的存活率,我們?cè)跇?gòu)建氧化應(yīng)激損傷模型前,對(duì)心肌球源性干細(xì)胞用MET以不同的劑量(1、10、100、1000、3000、5000μmol/L),以不同的處理時(shí)長(zhǎng)(15、30、60、120、180分鐘)進(jìn)行預(yù)處理,以期減少H202誘導(dǎo)的心肌球源性干細(xì)胞細(xì)胞凋亡。3、為了明確及量化移植后在體心肌球源性干細(xì)胞的存活率,在GFP-CDC移植手術(shù)之后,在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間點(diǎn)以酶消化的方法將取出的小鼠心臟酶解,分離成單個(gè)的心臟來源的細(xì)胞。其中GFP陽(yáng)性的細(xì)胞即代表了心肌球源性干細(xì)胞和它們的派生細(xì)胞,我們對(duì)其進(jìn)行仔細(xì)計(jì)數(shù),最后我們得到移植后在體心肌球源性干細(xì)胞的存活率:100%×(存活的GFP陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量/ 1×105)。為了觀察心臟在體的GFP陽(yáng)性心肌球源性干細(xì)胞的存活率,用GFP抗體、a-actinin抗體和DAPI對(duì)心臟組織進(jìn)行染色觀察。4、為了明確二甲雙胍對(duì)心肌球源性干細(xì)胞的保護(hù)作用能否應(yīng)用于改良此種干細(xì)胞對(duì)心肌梗死的治療,小鼠心梗模型的基礎(chǔ)上,術(shù)后在梗死邊緣區(qū)四點(diǎn)分別進(jìn)行一次心肌內(nèi)注射,根據(jù)注射內(nèi)容的不同分為PBS+MI組、MET+MI組、CDC+MI組和MET+CDC+MI組。在小鼠接受手術(shù)后的第2、4周,以雙盲法的形式用超聲波心動(dòng)描記術(shù)來評(píng)估清醒小鼠的心肌結(jié)構(gòu)和功能,包括左心室射血分?jǐn)?shù)EF、左心室短軸縮短率FS及左心室舒張內(nèi)徑LVIDd。同時(shí)通過masson染色的組織學(xué)方法對(duì)小鼠心肌梗死面積和心肌各部位纖維化程度進(jìn)行形態(tài)定量分析。5、進(jìn)一步明確二甲雙胍對(duì)心肌球源性干細(xì)胞的保護(hù)作用并探討其相關(guān)機(jī)制。對(duì)心肌球源性干細(xì)胞進(jìn)行不同的處理,加入適宜劑量的MET,加入AICAR以激活A(yù)MPK,加入Compound-C以阻止AMPK。對(duì)接受不同方法處理后的CDC細(xì)胞,用CCK8檢測(cè)處理后各組細(xì)胞活性;進(jìn)行AnnexinV及PI共染色,然后經(jīng)流式細(xì)胞儀分析,觀察經(jīng)不同處理后心肌球源性干細(xì)胞中凋亡細(xì)胞的比率;通過Tunel染色檢測(cè)接受不同方法處理后的心肌球源性干細(xì)胞中凋亡細(xì)胞的比率。6、為了進(jìn)一步探討二甲雙胍保護(hù)心肌球源性干細(xì)胞的具體機(jī)制,我們還通過免疫印跡的方法對(duì)AMPK (二甲雙胍發(fā)揮抗氧化應(yīng)激功能的關(guān)鍵因子)及其磷酸化水平、eNOS及其磷酸化水平進(jìn)行了檢測(cè)。三、研究結(jié)果1、在心肌梗死的動(dòng)物模型和體外氧化應(yīng)激損傷模型都發(fā)現(xiàn),MET可有效保護(hù)心肌球源性干細(xì)胞的存活。體外實(shí)驗(yàn)證明,二甲雙胍對(duì)心肌球源性干細(xì)胞的這種保護(hù)作用呈時(shí)間、濃度依賴型關(guān)系,我們通過系列實(shí)驗(yàn)最終確定了 MET保護(hù)心肌球源性干細(xì)胞的最適作用時(shí)間及濃度(60min,1000μmol/L)。2、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),單純的心肌球源性干細(xì)胞移植可提高小鼠心肌梗死后心功能、減小梗死面積及纖維化程度,但改善程度有限。經(jīng)過二甲雙胍的預(yù)處理,聯(lián)合心肌球源性干細(xì)胞移植和二甲雙胍治療的方案可進(jìn)一步改善小鼠心肌梗死的預(yù)后。3、二甲雙胍主要通過發(fā)揮其抗氧化應(yīng)激作用來提高心肌球源性干細(xì)胞存活率,這種保護(hù)作用依賴于AMPK介導(dǎo)的分子途徑。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中,引入AMPK激動(dòng)劑AICAR和AMPK抑制劑Compound C替代實(shí)驗(yàn)組中的MET,從陽(yáng)性對(duì)照和陰性對(duì)照兩方面進(jìn)一步觀察AMPK信號(hào)途徑對(duì)心肌球源性干細(xì)胞存活率及凋亡情況的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)MET和AICAR都可以提高氧化應(yīng)激條件下心肌球源性干細(xì)胞的存活率,使心肌球源性干細(xì)胞TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞減少,使AnnexinV染色陽(yáng)性比率細(xì)胞減少,而Compound C則可以抵消這些改善作用。結(jié)果表明MET是通過激活A(yù)MPK對(duì)心肌球源性干細(xì)胞發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用的。4、AMPK是一種蛋白激酶,其下游還有很多效應(yīng)分子。作為潛在的細(xì)胞保護(hù)信號(hào)分子,eNOS在血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞以及不同種類的干細(xì)胞中都有表達(dá)。在心肌球源性干細(xì)胞的細(xì)胞試驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn),MET可增加AMPK Thr-172位點(diǎn)及eNOS Ser-1177位點(diǎn)的磷酸化水平,AICAR具有類似的相應(yīng),相對(duì)于的,這些效應(yīng)都可被Compound C 所阻斷。四、結(jié)論二甲雙胍可提高心肌球源性干細(xì)胞移植后的存活率,從而進(jìn)一步提高移植心肌球源性干細(xì)胞對(duì)心肌梗死的治療效果,并有效地促進(jìn)梗死心肌的保護(hù)與修復(fù)。這種保護(hù)作用是通過激活A(yù)MPK-eNOS通路發(fā)揮的。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R542.22

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 蔡文君;張晶;海爾尼沙;;二胛雙胍治療非酒精性脂肪肝病的療效觀察[J];兵團(tuán)醫(yī)學(xué);2008年01期

2 成杰;蔡明江;賈永莉;尹照華;;二甲雙胍的應(yīng)用現(xiàn)狀調(diào)查[J];實(shí)用糖尿病雜志;2005年06期

3 潘明政;;二甲雙胍傷腎嗎[J];醫(yī)藥與保健;2008年11期

4 衡先培;;二甲雙胍的臨床應(yīng)用[J];中國(guó)鄉(xiāng)村醫(yī)藥;2006年02期

5 H.Mehnert,邵丙揚(yáng);二甲雙胍在糖尿病治療中的地位[J];The Chinese-German Journal of Clinical Oncology;1999年02期

6 王煜;;二甲雙胍的臨床應(yīng)用療效評(píng)析[J];藥品評(píng)價(jià);2012年10期

7 伍曉玲,梁常禧,羅碧云;諾和靈與甲雙胍強(qiáng)化治療2型糖尿病22例效果觀察及護(hù)理[J];右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2002年04期

8 陳凌;二甲雙胍的臨床應(yīng)用體會(huì)[J];山東醫(yī)藥;1994年06期

9 趙紅玲;張雪坤;;二甲雙胍的降糖外作用研究進(jìn)展[J];醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐;2011年16期

10 ;古老的藥物 嶄新的應(yīng)用[J];科技傳播;2011年17期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 侯沃霖;張丹丹;劉芳;陸蔚;殷峻;李鳴;盧逢娣;包玉倩;賈偉平;;二甲雙胍可降低女性2型糖尿病患者的血清CA125水平[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十二次全國(guó)內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2013年

2 朱云云;馮怡;沈嵐;王彬;阮克峰;從文娟;;二甲雙胍預(yù)防2型糖尿病的尿液代謝組學(xué)研究[A];2012年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十二屆中國(guó)藥師周論文集[C];2012年

3 安慧杰;魏蕊;楊進(jìn);王廣;洪天配;;二甲雙胍促進(jìn)血管內(nèi)皮一氧化氮合酶復(fù)偶聯(lián)的作用及其機(jī)制[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十二次全國(guó)內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2013年

4 ;大會(huì)討論:如何促進(jìn)CDC與社區(qū)的合作,共同防艾[A];全國(guó)男男性行為人群艾滋病防治工作經(jīng)驗(yàn)交流暨《朋友》項(xiàng)目十周年慶典與貝利—馬丁獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)大會(huì)文集[C];2008年

5 杜云波;趙英萍;;二甲雙胍致糖尿病乳酸性酸中毒12例的臨床分析[A];中國(guó)病理生理學(xué)會(huì)危重病醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)第八屆全國(guó)大會(huì)暨中華呼吸病學(xué)會(huì)呼吸生理和重癥監(jiān)護(hù)學(xué)組年會(huì)論文集[C];2008年

6 張東;;心肌缺血/再灌注損傷的中西醫(yī)結(jié)合病理研究[A];2010中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師大會(huì)摘要集[C];2010年

7 郭勇;;搶救一例二甲硫酯中毒的體會(huì)[A];第十一次全國(guó)急診醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議暨中華醫(yī)學(xué)會(huì)急診醫(yī)學(xué)分會(huì)成立二十周年慶典論文匯編[C];2006年

8 李恬;;社區(qū)與CDC的良好合作[A];全國(guó)男男性行為人群艾滋病防治工作經(jīng)驗(yàn)交流暨《朋友》項(xiàng)目十周年慶典與貝利—馬丁獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)大會(huì)文集[C];2008年

9 郭力;李顯筑;王梅;;二甲雙胍對(duì)糖尿病患者心血管危險(xiǎn)因素的影響及其機(jī)理探討[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第六次全國(guó)內(nèi)分泌學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2001年

10 張丹丹;劉芳;唐峻嶺;鄭泰山;陸慧娟;謝君;盧逢娣;包玉倩;賈偉平;;2型糖尿病患者血清CA199水平的性別差異及二甲雙胍對(duì)其影響[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十二次全國(guó)內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2013年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 秦家珍;服二甲雙胍監(jiān)測(cè)腎功能[N];醫(yī)藥養(yǎng)生保健報(bào);2007年

2 健康時(shí)報(bào)實(shí)習(xí)記者 井超;緩釋降糖藥別掰開吃[N];健康時(shí)報(bào);2009年

3 錢榮立;二甲雙胍不是減肥藥[N];健康報(bào);2003年

4 王欣;二甲雙胍的臨床新用[N];醫(yī)藥養(yǎng)生保健報(bào);2006年

5 彥珉;二甲雙胍的“后現(xiàn)代生活”[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2008年

6 徐述湘;50年應(yīng)用 二甲雙胍成為降糖經(jīng)典藥物[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2008年

7 章潮忠 袁克儉;“老當(dāng)益壯”的二甲雙胍[N];健康報(bào);2006年

8 韓詠霞;五種情況慎用二甲雙胍[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2008年

9 裘影萍;特殊人群慎服二甲雙胍[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2009年

10 健康時(shí)報(bào)記者 戴志悅;服二甲雙胍別喝酸奶[N];健康時(shí)報(bào);2009年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 廖翔;二甲雙胍對(duì)CDC的影響在心梗保護(hù)中的作用[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2016年

2 陳薇;二甲雙胍腎保護(hù)與調(diào)節(jié)NGAL及炎癥因子的臨床研究[D];山東大學(xué);2017年

3 孫睿杰;二甲雙胍在體外FaDu細(xì)胞增殖過程中的作用和機(jī)制[D];山東大學(xué);2017年

4 姚新明;二甲雙胍對(duì)糖尿病腎臟疾病的保護(hù)作用及機(jī)制探討[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2014年

5 許國(guó)順;二甲雙胍對(duì)造血免疫系統(tǒng)輻射損傷防護(hù)作用及分子機(jī)制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

6 汪莉;二甲雙胍對(duì)奧氮平致精神分裂癥體重增加者肝臟脂肪含量的影響[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

7 劉瑛;二甲雙胍通過mTOR信號(hào)通路對(duì)Hacat角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的影響[D];山東大學(xué);2015年

8 趙彬;二甲雙胍調(diào)節(jié)腦膠質(zhì)瘤周圍腦水腫的機(jī)制研究[D];吉林大學(xué);2016年

9 韋德華;p53、線粒體基因多態(tài)性與二甲雙胍輔助卵巢癌化療增敏關(guān)系研究[D];鄭州大學(xué);2016年

10 李薇薇;二甲雙胍通過降低miR-34a抵抗心肌缺血再灌注損傷[D];河北醫(yī)科大學(xué);2017年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王密;二甲雙胍骨保護(hù)效應(yīng)中晚期糖基化終產(chǎn)物的作用機(jī)制[D];山西醫(yī)科大學(xué);2017年

2 王利利;罹患2型糖尿病二甲雙胍治療影響非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后[D];天津醫(yī)科大學(xué);2017年

3 王英雪;二甲雙胍對(duì)犬乳腺腫瘤細(xì)胞體外增殖抑制作用的影響[D];東北農(nóng)業(yè)大學(xué);2017年

4 馬明磊;糖尿病與胰腺癌的臨床特點(diǎn)分析及二甲雙胍對(duì)胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的影響[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2017年

5 呂欣;二甲雙胍對(duì)前脂肪細(xì)胞增殖分化的影響[D];山西醫(yī)科大學(xué);2017年

6 朱凱凱;二甲雙胍干預(yù)兒童肥胖高胰島素血癥的臨床療效分析[D];天津醫(yī)科大學(xué);2017年

7 劉鳳蘭;二甲雙胍衍生物1,3,5-三嗪類化合物的合成與機(jī)理[D];安徽工業(yè)大學(xué);2017年

8 鄒歌;二甲雙胍對(duì)卵巢癌細(xì)胞侵襲遷移能力及MTA1表達(dá)的影響[D];華北理工大學(xué);2017年

9 李丹丹;二甲雙胍對(duì)卵巢癌耐藥細(xì)胞SKOV3/DDP凋亡與自噬的影響[D];華北理工大學(xué);2017年

10 周文芳;間歇性低氧與二甲雙胍對(duì)小鼠H_(22)實(shí)體瘤的抑制作用[D];南昌大學(xué);2017年

，

本文編號(hào)：2500013