【摘要】：心肌缺血再灌注損傷是指缺血心肌組織在供血供氧恢復(fù)后心肌損傷反而加重的現(xiàn)象,主要表現(xiàn)為:1)氧化應(yīng)激損傷;2)鈣超載;3)炎癥反應(yīng)加重;4)心肌細(xì)胞凋亡;5)血管內(nèi)皮功能障礙;6)無復(fù)流現(xiàn)象;7)心電活動不穩(wěn)定等。Hexarelin是一種合成的生長激素釋放肽,在心肌細(xì)胞缺血再灌注、心肌梗死、心肌纖維化和動脈粥樣硬化等實驗研究中被證實具有明確的心臟保護(hù)作用。Hexarelin的心血管效應(yīng)是通過結(jié)合生長激素促分泌素受體1a(growth hormone secretagogue receptor 1a,GHSR 1a)及心臟特異性CD36受體實現(xiàn)的。目前hexarelin對動物在體的心肌缺血再灌注損傷的影響尚不十分明確,并且其作用機制也未闡明。本論文的研究目的是:1)通過建立大鼠心肌缺血再灌注模型,研究hexarelin對缺血再灌注心肌的保護(hù)作用;2)研究hexarelin對心肌缺血再灌注損傷的影響與IL-1信號通路之間的聯(lián)系;3)明確hexarelin對IL-1信號通路的影響是否與心臟特異性GHSR 1a受體激活有關(guān)。我們選用6周齡雄性SD大鼠,通過結(jié)扎冠狀動脈左前降支造成心肌缺血,30分鐘后解除結(jié)扎形成再灌注,以此建立大鼠心肌缺血再灌注模型。建模后根據(jù)實驗分組分別給予hexarelin、ghrelin或生理鹽水共7天,然后通過超聲心動圖檢查評估心臟收縮功能,丙二醛(malondialdehyde,MDA)檢測評估氧化應(yīng)激損傷,組織切片分析評估存活心肌數(shù)量,以此綜合評價hexarelin對心肌缺血再灌注損傷的影響,并與ghrelin作對比。接著我們通過免疫組化染色、RT-PCR和Western blot檢測各實驗組大鼠心肌組織中IL-1信號通路的表達(dá)變化,以評估hexarelin對缺血再灌注心肌組織IL-1信號通路的影響;并進(jìn)一步利用GHSR 1a受體拮抗劑阻斷GHSR 1a受體的激活后,通過Western blot觀察對IL-1信號通路的影響,以探索心臟特異性GHSR 1a受體在此過程中的作用。我們的研究發(fā)現(xiàn),hexarelin能夠改善心肌缺血再灌注損傷后心臟收縮功能障礙,降低氧自由基的生成并增加存活心肌數(shù)量,并且其作用優(yōu)于同劑量的ghrelin,尤其是在抑制氧自由基產(chǎn)生和改善射血分?jǐn)?shù)方面。我們同時發(fā)現(xiàn),hexarelin能引起缺血再灌注心肌組織中IL-1信號通路的表達(dá)變化,并且hexarelin對IL-1信號通路的影響能被GHSR 1a受體拮抗劑部分中和�；谏鲜鰧嶒灲Y(jié)果,我們得出以下結(jié)論:1)hexarelin能夠有效改善心肌缺血再灌注損傷,表現(xiàn)為抑制氧自由基的產(chǎn)生、增加存活心肌數(shù)量以及改善心臟收縮功能;2)hexarelin對缺血再灌注心肌的保護(hù)作用是通過抑制IL-1信號通路的激活來實現(xiàn)的;3)hexarelin對IL-1信號通路的影響是hexarelin激活心臟特異性GHSR1a受體的結(jié)果。本論文闡述了 hexarelin對缺血再灌注心肌的保護(hù)作用并對其作用機制進(jìn)行了初步探討,這為心肌缺血再灌注損傷的治療提供了新的方向和思路。
[Abstract]:Myocardial ischemia-reperfusion injury refers to the aggravation of myocardial injury after the recovery of blood supply and oxygen supply in ischemic myocardial tissue, which is mainly manifested as follows: 1) oxidative stress injury, 2) calcium overload, 3) aggravation of inflammatory reaction, 4) apoptosis of cardiomyocytes, 2) calcium overload, 3) aggravation of inflammatory reaction, 4) apoptosis of cardiomyocytes, and 4) apoptosis of cardiomyocytes. 5) Vascular endothelial dysfunction, 6) no reflow, 6) no reflow. Hexarelin is a synthetic growth hormone releasing peptide, which is involved in myocardial ischemia-reperfusion and myocardial infarction. Experimental studies such as myocardial fibrosis and atherosclerosis have been confirmed to have definite cardioprotective effects. Hexarelin has cardiovascular effects by binding to growth hormone secretin receptor 1a (growth hormone secretagogue receptor 1a. GHSR 1a) and cardiac specific CD36 receptor. At present, the effect of hexarelin on myocardial ischemia-reperfusion injury in vivo is not very clear, and its mechanism has not been clarified. The purpose of this study was as follows: 1) to study the protective effect of hexarelin on ischemia-reperfusion myocardium by establishing a rat model of myocardial ischemia-reperfusion, 2) to study the relationship between the effect of hexarelin on myocardial ischemia-reperfusion injury and IL-1 signaling pathway. 3) to determine whether the effect of hexarelin on IL-1 signaling pathway is related to the activation of cardiac specific GHSR 1a receptor. We selected 6-week-old male SD rats to establish myocardial ischemia-reperfusion model by ligating the left anterior descending branch of coronary artery to induce myocardial ischemia and reperfusion. After modeling, hexarelin,ghrelin or saline were given to each group for 7 days, then cardiac systolic function was evaluated by echocardiography, and oxidative stress injury was evaluated by malondialdehyde (malondialdehyde,MDA). The number of viable myocardium was evaluated by tissue section analysis, and the effect of hexarelin on myocardial ischemia-reperfusion injury was evaluated and compared with that of ghrelin. Then we detected the expression of IL-1 signaling pathway in myocardial tissue of rats in each experimental group by RT-PCR and Western blot, in order to evaluate the effect of hexarelin on IL-1 signaling pathway in ischemia-reperfusion myocardium. Furthermore, the activation of GHSR 1a receptor was blocked by GHSR 1a receptor antagonist, and the effect of IL-1 signaling pathway was observed by Western blot in order to explore the role of cardiac specific GHSR 1a receptor in this process. Our study found that hexarelin can improve cardiac systolic dysfunction, reduce the production of oxygen free radicals and increase the number of viable myocardium after myocardial ischemia-reperfusion injury, and its effect is better than that of ghrelin, at the same dose. Especially in inhibiting the production of oxygen free radicals and improving ejection fraction. At the same time, we found that hexarelin could induce the expression of IL-1 signaling pathway in ischemia-reperfusion myocardium, and the effect of hexarelin on IL-1 signaling pathway could be partially neutralized by GHSR 1a receptor antagonist. Based on the above experimental results, we draw the following conclusions: 1) hexarelin can effectively improve myocardial ischemia-reperfusion injury, such as inhibiting the production of oxygen free radicals, increasing the number of viable myocardium and improving cardiac contractile function; 2) the protective effect of hexarelin on ischemia-reperfusion myocardium is realized by inhibiting the activation of IL-1 signaling pathway, and 3) the effect of hexarelin on IL-1 signaling pathway is the result of hexarelin activating cardiac specific GHSR1a receptor. In this paper, the protective effect of hexarelin on ischemia-reperfusion myocardium and its mechanism were discussed, which provided a new direction and train of thought for the treatment of myocardial ischemia-reperfusion injury.
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R54

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本文編號：2490599