【摘要】：目的:探討血清MMP-8表達(dá)與STEMI患者心功能指標(biāo)、心室重塑指標(biāo)的相關(guān)性以及在缺血再灌注損傷和心室重塑中的作用和機(jī)制。方法:選取經(jīng)PCI手術(shù)的STEMI患者通過超聲心動圖檢查射血分?jǐn)?shù)(EF)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左室厚度、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)等心功能指標(biāo)。ELISA法檢測MMP-2、MMP-8、MMP-9以及TIMP-1以及I型和III型膠原含量。分析血清中MMP-8與射血分?jǐn)?shù)、心室內(nèi)徑等心室重塑指標(biāo)的相關(guān)性。建立大鼠急性心肌缺血再灌注模型,構(gòu)建MMP-8 si RNA慢病毒,并分為對照組、缺血再灌注組(I/R)、I/R+control-si RNA組、I/R+MMP-8-si RNA組。觀察并記錄術(shù)后28d各組大鼠生存情況,M型超聲評價各組大鼠心功能改變;免疫組化評估各組大鼠心肌纖維化;Western Blot檢測在大鼠I/R術(shù)后1,7,14,28d心肌中MMP-8的表達(dá)。間接免疫熒光定位心肌MMP-8的表達(dá)。實時熒光定量PCR檢測IFN-r、IL-6、TNF-α和CD163、MRC1和TGFβ的表達(dá)情況。分別分離及培養(yǎng)大鼠巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。分為對照組,control-si RNA,MMP-8si RNA組。Real-time PCR檢測M1和M2標(biāo)記物的變化。采用Western blot法檢測α-平滑肌肌動蛋白(αsmooth muscle actin,α-SMA)和纖維連接蛋白(fibronectin,FN)的表達(dá)水平。結(jié)果:左室射血分?jǐn)?shù)(EF)在術(shù)后出現(xiàn)明顯減低(P0.05);術(shù)后左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)和左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)明顯增加(P0.05),左室前壁厚度(LVAWT)和左室后壁厚度(LVPWT)在術(shù)后檢測發(fā)現(xiàn)厚度減小,室壁變薄(P0.05)。STEMI發(fā)作時MMP-2和MMP-9含量明顯增加(P0.05);在PCI術(shù)后,MMP-2和MMP-9含量進(jìn)一步增加(P0.01)。與之相反,TIMP-1在STEMI發(fā)作時和PCI治療后檢測數(shù)值與正常對照組比較顯著降低(P0.05)。STEMI發(fā)作時I型膠原含量明顯增加,PCI術(shù)后,I型膠原含量進(jìn)一步增加(P0.01)。III型膠原變化不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。STEMI發(fā)作時MMP-8含量明顯增加(P0.05);PCI術(shù)后,MMP-8含量明顯增加(P0.05);術(shù)前及術(shù)后3個月,MMP-8與左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.458,P0.05)。MMP-8與左室收縮末期內(nèi)徑和左室舒張末期內(nèi)徑的變化呈正相關(guān)(r=0.54,P0.05;r=0.423,P0.05);MMP-8與左室前壁厚度和左室后壁厚度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.627,P0.05;r=-0.716,P0.05)。I/R+MMP-8-si RNA組大鼠生存率達(dá)80%,生存率顯著提高,與I/R組比較,具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。I/R組和I/R+control-si RNA組左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)和左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)增加(P0.05),對I/R組大鼠進(jìn)行MMP-8-si RNA干預(yù)后,可見兩個指標(biāo)減少,與I/R組比較,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。類似變化可見于左心室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index,LVMI)。.心�、裥湍z原纖維在I/R和I/R+control-si RNA組后顯著增加(P0.01);對I/R組大鼠進(jìn)行MMP-8-si RNA干預(yù)后,可見Ⅰ型膠原纖維和Ⅲ型膠原纖維含量顯著減少,與I/R組比較,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。I/R術(shù)后,MMP-8蛋白表達(dá)明顯增加,術(shù)后14d和28天表達(dá)增加明顯,與術(shù)后1天比較,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05;P0.01)。當(dāng)缺血再灌注之后,可見心肌巨噬細(xì)胞出現(xiàn)MMP-8定位。當(dāng)缺血再灌注時IFN-r、IL-6、TNF-α急劇增加(P0.05;P0.01),MMP-8-si RNA干預(yù)后,可見IFN-r、IL-6、TNF-α不同程度的減低,與I/R組大鼠比較,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05);M2巨噬細(xì)胞上述變化與M1巨噬細(xì)胞相反。在炎癥刺激中,IFN-r、IL-6、TNF-α顯著多于CD163、MRC1和TGFβ,經(jīng)MMP-8-si RNA干預(yù)后,可見IFN-r、IL-6、TNF-α有不同程度的減低,與對照組細(xì)胞比較,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05,P0.01)。與M1巨噬細(xì)胞結(jié)果相反,經(jīng)MMP-8-si RNA干預(yù)后,可見到CD163、MRC1和TGFβ不同程度的增加,與對照組細(xì)胞比較,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05,P0.01)。炎性環(huán)境中可見α-平滑肌肌動蛋白表達(dá)較多,MMP-8-si RNA干預(yù)后,成纖維細(xì)胞中α-平滑肌肌動蛋白表達(dá)明顯減少,與對照組比較差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。炎性環(huán)境中可見纖維連接蛋白表達(dá)較少,MMP-8-si RNA干預(yù)后,纖維連接蛋白表達(dá)增加,與對照組比較差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論:1.急性ST段抬高性心肌梗死經(jīng)PCI治療可發(fā)生心室重塑。2.MMP-2和MMP-9含量增加,TIMP-1分泌減少,兩者的比例改變可能參與心室重塑。3.心肌重構(gòu)中,心肌組織細(xì)胞外基質(zhì)的合成分泌以及降解平衡被打破,膠原纖維等細(xì)胞外基質(zhì)增加。4.MMP-8可作為心肌缺血再灌注的心功能檢測指標(biāo)之一。5.MMP-8參與急性ST段抬高性心肌梗死發(fā)作以及心室重塑過程。6.缺血再灌注損傷,可引起機(jī)體一般狀態(tài)及體重變化以及心室功能惡化。7.缺血再灌注損傷發(fā)生心室重塑,以I型膠原和III型膠原增生為主,其中I型膠原增生為更明顯,導(dǎo)致心室功能惡化。8.以MMP-8 si RNA作為靶標(biāo)可減輕缺血再灌注損傷和心室重構(gòu),改善心室功能。9.缺血再灌注損傷和心室重構(gòu)中巨噬細(xì)胞可分泌MMP-8并參與I/R過程。10.缺血再灌注損傷以M1型巨噬細(xì)胞為主,在MMP-8 si RNA作用下發(fā)生極化,使M1型向M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化;減輕炎癥反應(yīng),可能對抑制缺血再灌注的損傷,逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)有較好作用。11.炎性環(huán)境中,以M1型巨噬細(xì)胞為主,抑制MMP-8,可促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M2型巨噬細(xì)胞,削弱M1型細(xì)胞極化所帶來的高炎性反應(yīng)狀態(tài)。12.MMP-8si RNA可抑制成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞,減輕心室重塑的發(fā)生。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R54

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本文編號：2465798