發(fā)布時(shí)間：2019-04-24 01:12

【摘要】：研究背景血栓性疾病是臨床常見病、多發(fā)病,目前的治療方式主要是抗凝治療和溶栓治療�？鼓委熌芊乐寡ɡ^續(xù)進(jìn)展,但不能清除已有血栓。溶栓治療主要包括經(jīng)靜脈溶栓和經(jīng)導(dǎo)管溶栓,隨著介入治療的發(fā)展,導(dǎo)管溶栓已廣泛應(yīng)用于臨床。該溶栓方式與系統(tǒng)溶栓相比,能將溶栓藥直接送達(dá)血栓,提高血栓內(nèi)部的藥物濃度,從而提高溶栓率,但有研究發(fā)現(xiàn)該方法的遠(yuǎn)期療效并不明顯優(yōu)于經(jīng)靜脈溶栓。超聲溶栓是近年來的研究熱點(diǎn),主要利用超聲的熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)及空化效應(yīng),以空化效應(yīng)為主。而空化效應(yīng)的強(qiáng)度與是否有微泡參與密切相關(guān)。微泡作為空化核,是誘導(dǎo)空化效應(yīng)的關(guān)鍵因素。但大多數(shù)臨床需要救治的血栓均為梗阻性血栓,經(jīng)靜脈注射的微泡無法進(jìn)入血栓內(nèi)部,造成血栓內(nèi)空化核不足,不利于超聲空化。因此,本研究利用溶栓導(dǎo)管,將微泡送到血栓內(nèi)部,使血栓成為超聲空化的良好靶區(qū),并結(jié)合治療超聲,實(shí)現(xiàn)血栓內(nèi)微泡介導(dǎo)的超聲溶栓。目的基礎(chǔ)研究部分,探討血栓內(nèi)微泡介導(dǎo)的超聲對體外血栓的尿激酶溶栓增強(qiáng)作用,為進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究奠定基礎(chǔ)。臨床研究部分則在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果上,探討經(jīng)導(dǎo)管血栓內(nèi)注射微泡介導(dǎo)的超聲溶栓對下肢深靜脈血栓的尿激酶溶栓效果,以進(jìn)一步評價(jià)該方法法的安全性及有效性。材料與方法第一部分1.實(shí)驗(yàn)材料:1.1體外循環(huán)裝置:該裝置由水槽、微量蠕動(dòng)泵和自制模擬體循環(huán)的管道組成,其中循環(huán)管道有側(cè)枝循環(huán)。循環(huán)液為含10%新鮮冰凍牛血漿的磷酸緩沖鹽溶液(Phosphate buffer saline,PBS),流速為5 ml/min。整個(gè)循環(huán)裝置置于37℃恒溫水浴鍋中。水槽底部有2 cm厚的吸聲海綿,用以減少反射波。1.2超聲溶栓儀:本實(shí)驗(yàn)中使用的超聲溶栓儀為由深圳市威爾德醫(yī)療電子有限公司生產(chǎn)的SL-10型超聲溶栓儀。超聲治療參數(shù)為:頻率2MHz,聲壓708kPa,占空比5%,輻照時(shí)間為10min,超聲治療頭置于血栓正上方5cm處。1.3血栓制備:在EP管(內(nèi)徑0.9cm)中,先加入5%的氯化鈣溶液33ul,然后加入1ml新鮮牛全血,將EP管靜置于37℃恒溫水浴鍋中溫育3h后取出,用PBS液沖洗3遍,濾紙吸干后待用。共制備血栓50份。1.4尿激酶:注射用尿激酶粉劑,10~5 IU/瓶,用0.5ml 0.9%氯化鈉注射液將其溶解混勻后備用。1.5微泡:“脂氟顯”,由新橋醫(yī)院超聲科自制,濃度約為(7-8)×10~9/ml,采用高速振蕩90s制成脂質(zhì)微泡待用。2.實(shí)驗(yàn)方法:2.1實(shí)驗(yàn)分組:栓齡3h的牛全血血栓樣品50份,按隨機(jī)數(shù)表平均分為5組,分別為:超聲+微泡+尿激酶(US+MB+UK)組:血栓內(nèi)注射微泡0.02ml(相當(dāng)于0.9-1.7×107 MB)及尿激酶0.1ml(相當(dāng)于2×104 IU),外加超聲輻照10 min;超聲+微泡(US+MB)組:血栓內(nèi)注射微泡0.02 ml(相當(dāng)于0.9-1.7×107 MB),外加超聲輻照10 min;超聲+尿激酶(US+UK)組:血栓內(nèi)注射尿激酶0.1ml(相當(dāng)于2×104 IU),外加超聲輻照10min;單純尿激酶(UK)組,血栓內(nèi)注射尿激酶0.1ml(相當(dāng)于2×104 IU),不給于超聲輻照;對照(Control)組:本組不給予微泡、尿激酶和超聲輻照,直接放置于循環(huán)管道中10min。2.2觀察指標(biāo):溶栓率:按照公式(W1-W2)/W1×100%計(jì)算并比較各組的溶栓率(W1表示處理前血栓質(zhì)量,W2表示處理后血栓質(zhì)量)。HE染色:觀察各組血栓結(jié)構(gòu)變化,評價(jià)血栓溶解情況。免疫熒光染色:觀察各組血栓纖維蛋白熒光染色情況,根據(jù)纖維蛋白熒光分布和強(qiáng)度評價(jià)血栓溶解效果。第二部分1.研究分組對血漿D-D500μg/L,且超聲檢查發(fā)現(xiàn)DVT的患者,根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn),納入符合要求的25-70歲的急性期內(nèi)(14d)下肢中央型或混合型深靜脈血栓患者。該臨床試驗(yàn)在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院進(jìn)行。試驗(yàn)組:按照入組標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn),納入符合要求的患者進(jìn)行該臨床試驗(yàn)。受試者在實(shí)施CDT治療的同時(shí),結(jié)合IMUT方法,觀察兩者聯(lián)合治療下肢DVT的安全性,并評價(jià)該方法的有效性。歷史對照組:根據(jù)研究對象入組標(biāo)準(zhǔn),并剔除治療時(shí)間大于10d的患者后,收集該院2014年-2015年期間接受單純CDT治療的患者,作為歷史對照組。2.儀器及試劑超聲溶栓儀:同第一部分1.2。超聲治療參數(shù):頻率為1MHz,占空比為1%,聲壓根據(jù)血栓深度調(diào)節(jié)。當(dāng)血栓深度大于或者等于3cm時(shí),聲壓設(shè)置為1.0MPa;當(dāng)血栓深度小于3cm時(shí),聲壓設(shè)置為0.75MPa。溶栓導(dǎo)管:本研究使用美國Angio Dynamics公司生產(chǎn)的UniFuseTM導(dǎo)管,該導(dǎo)管采用閉塞導(dǎo)絲設(shè)計(jì)和激光切縫技術(shù)。造影劑:本研究使用注射用六氟化硫微泡,即SonoVue?。尿激酶:本研究使用注射用尿激酶,2×10~5 IU支,粉末狀,使用前用生理鹽水配置成50ml。3.試驗(yàn)方法3.1試驗(yàn)組:納入研究后,首先經(jīng)乆靜脈順行置入溶栓導(dǎo)管,并采用經(jīng)導(dǎo)管超聲造影方法確定血栓走形和位置,劃線標(biāo)記血栓體表投影,以此作為超聲治療的聲窗;然后實(shí)施血栓內(nèi)微泡介導(dǎo)的超聲溶栓,即借助溶栓導(dǎo)管,在泵注尿激酶的同時(shí),緩慢地將稀釋后的SonoVue?推注到血栓內(nèi),同時(shí)在血栓的體表投影處給予超聲輻照。SonoVue?稀釋4倍,即5ml稀釋到20ml,推注速度為每1.5min推注稀釋液1ml。超聲治療頭以每2cm血栓長度治療1.5min的速度移動(dòng),直至覆蓋整個(gè)血栓中央部分(從髂外靜脈至乆靜脈部分)為止。每天連續(xù)治療兩次。3.2歷史對照組:僅給予單純經(jīng)導(dǎo)管溶栓治療。3.3評價(jià)指標(biāo)3.3.1安全性評價(jià):隔天檢測一次血常規(guī)、凝血功能和D-D,每天觀察患者有無咳嗽、胸痛等癥狀,并監(jiān)測血壓。3.3.2有效性評價(jià)溶栓治療時(shí)間:比較試驗(yàn)組和對照組的治療時(shí)間,以評價(jià)血栓溶解速度及該方法的有效性�？偰蚣っ赣昧�:比較試驗(yàn)組和對照組的總尿激酶用量,以評價(jià)該方法的有效性。3.3.3不良反應(yīng)評價(jià)觀察患者有無出血、感染、肺栓塞等不良反應(yīng)。結(jié)果第一部分1.溶栓率:US+MB+UK組為(73.64±14.16)%,US+MB組為(47.97±11.66)%,US+UK組為(57.33±8.65)%,UK組為(50.85±9.63)%,Control組為(29.76±18.06)%。其中US+MB+UK組溶栓率高于其余各組,且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2.HE染色:US+MB+UK組較其余各組,鏡下血栓溶解灶更多,且邊緣血栓崩裂明顯;其余各組血栓結(jié)構(gòu)仍較致密,尤其是Control組。3.免疫熒光染色:US+MB+UK組可見大量纖維蛋白網(wǎng)斷裂,僅見少量綠色熒光標(biāo)記的纖維蛋白,其余各組綠色熒光明顯,Control組綠色熒光最強(qiáng)。第二部分1.試驗(yàn)組共入組患者14例,歷史對照組共收集患者23例。試驗(yàn)組與對照組間性別、年齡及發(fā)病天數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。2.試驗(yàn)組1例患者出現(xiàn)穿刺點(diǎn)出血,較輕微,轉(zhuǎn)歸好;無患者出現(xiàn)血常規(guī)及凝血功能明顯異常,無患者出現(xiàn)呼吸困難、胸痛等肺栓塞癥狀。3.試驗(yàn)組治療時(shí)間(5.21±1.53)d,尿激酶總用量(3.91±1.66)×106 IU;對照組治療時(shí)間(7.65±2.27)d,尿激酶總用量(4.41±1.93)×106 IU,兩者的治療時(shí)間和尿激酶總用量差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論1.血栓內(nèi)微泡介導(dǎo)超聲聯(lián)合尿激酶溶栓在體外實(shí)驗(yàn)中可顯著提高血栓的溶解率。2.血栓內(nèi)微泡介導(dǎo)超聲聯(lián)合尿激酶溶栓在治療下肢深靜脈血栓中,能縮短治療時(shí)間,減少尿激酶用量,且無明顯不良反應(yīng),證實(shí)了該方法的安全性和有效性。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R543;R454.3

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2463976