【摘要】：心衰是一個(gè)重要的全球性健康問(wèn)題,其患病率逐漸增加,且致死率仍維持在較高水平。因此,心衰是現(xiàn)在以及將來(lái)很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)人類必須面對(duì)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。心臟能量代謝的顯著改變是心衰時(shí)心臟的主要特征之一。在心肌損傷、容量/壓力負(fù)荷增加等病理狀況下,心臟對(duì)ATP能量底物的需求發(fā)生改變,表現(xiàn)為糖代謝供能為主,脂肪酸供能明顯降低。SIRT3是Ⅲ類組蛋白去乙�；讣易宄蓡T之一,其在組織中的表達(dá)收多種能量相關(guān)刺激如能量限制、高脂飲食、饑餓、運(yùn)動(dòng)等調(diào)節(jié)。SIRT3的表達(dá)有助于保護(hù)心臟抵抗病理性心肌肥厚,且這種保護(hù)可能與氧化應(yīng)激有關(guān)。但是SIRT3對(duì)于心肌肥厚時(shí)心肌細(xì)胞的脂肪酸代謝的影響及SIRT3對(duì)心肌細(xì)胞糖代謝的影響仍不完全清楚。本研究的要點(diǎn)是探討AngⅡ誘導(dǎo)的心肌肥厚動(dòng)物模型中SIRT3對(duì)于心臟脂肪酸和糖代謝的調(diào)控及其分子機(jī)制。本研究使用AngⅡ誘導(dǎo)的心肌肥厚小鼠模型,我們發(fā)現(xiàn)心肌肥厚時(shí)心臟的SIRT3表達(dá)明顯降低。隨后我們研究了SIRT3表達(dá)降低對(duì)心臟脂肪酸及糖代謝相關(guān)酶表達(dá)的影響。通過(guò)SIRT3基因敲除(SIRT3-KO)、鼠,我們發(fā)現(xiàn)SIRT3缺失抑制了心臟中多種脂肪酸氧化所需關(guān)鍵酶的表達(dá)；同時(shí)促進(jìn)了糖酵解和糖異生相關(guān)酶表達(dá),并抑制了戊糖磷酸途徑。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),在SIRT3-KO小鼠心臟中,心臟代謝保護(hù)性PPAR-α/PGC-1α信號(hào)通路明顯被抑制。通過(guò)體外實(shí)驗(yàn),我們?cè)贖9C2細(xì)胞中使用質(zhì)粒載體過(guò)表達(dá)SIRT3,我們發(fā)現(xiàn)SIRT3表達(dá)上調(diào)可以激活PPAR-α/PGC-1α信號(hào)通路激活,并伴隨其下游代謝相關(guān)酶表達(dá)的上調(diào)。此外,我們構(gòu)建了SIRT3過(guò)表達(dá)腺病毒載體(AdSIRT3)。與AdGFP對(duì)照組相比,AdSIRT3感染可以明顯上調(diào)H9C2心肌細(xì)胞的PPAR-α和PGC-1α的表達(dá)水平,并且促進(jìn)脂肪酸代謝相關(guān)酶肉毒堿棕櫚�；D(zhuǎn)移酶(CPT1α)和長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A脫氫酶(LCAD)的表達(dá),并抑制糖酵解關(guān)鍵酶(丙酮酸激酶,PK)的表達(dá)。因此激活SIRT3有助于對(duì)抗心肌肥厚時(shí)的能量底物利用轉(zhuǎn)換,并保護(hù)心肌細(xì)胞抵抗肥厚性刺激。SIRT3可能是心肌肥厚時(shí)心臟代謝紊亂的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。
[Abstract]:Heart failure is an important global health problem. Heart failure is therefore one of the major public health problems that humans must face now and for a long time to come. Significant changes in cardiac energy metabolism are one of the main characteristics of heart failure. Under the pathological conditions of myocardial injury and volume / pressure load, the demand for ATP energy substrate changed, which was mainly caused by glucose metabolism. SIRT3 is a member of the class 鈪，

本文編號(hào)：2388602