【摘要】：Salusins是2003年從編碼人類(lèi)扭轉(zhuǎn)應(yīng)力障礙基因TOR2A進(jìn)行選擇性剪切的產(chǎn)物,包括28個(gè)氨基酸殘基組成的salusin-α和20個(gè)氨基酸殘基組成的salusin-β,salusin-a和salusin-β具有引起心動(dòng)過(guò)緩和促血管平滑肌細(xì)胞有絲分裂作用。Salusin-a和salusin-β在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用,salusin-β促進(jìn)人巨噬細(xì)胞的泡沫化,而salusin-α具有相反的作用。在人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組織中的血管平滑肌細(xì)胞(Vascular smooth muscle cells,VSMCs)和成纖維細(xì)胞中主要表達(dá)salusin-β。本論文主要分為三個(gè)部分,分別探討了(1)salusin-β在VSMCs增殖、分泌纖維化分子及高血壓血管重構(gòu)中的作用;(2)salusin-β在VSMCs遷移及血管損傷內(nèi)膜增生中的作用;(3)salusin-β在VSMCs泡沫化及單核細(xì)胞粘附性的作用。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)salusin-β在促進(jìn)VSMCs的增殖、分泌纖維化分子、遷移、泡沫化和單核細(xì)胞粘附中起重要作用,提示salusin-β是干預(yù)高血壓、血管損傷、動(dòng)脈粥樣硬化等血管重構(gòu)性疾病的重要靶點(diǎn)之一。一、Salusin-β促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖和分泌纖維化分子以及在高血壓血管重構(gòu)的作用1.背景VSMCs是血管壁結(jié)構(gòu)的主要成分。VSMCs增殖和血管纖維化與很多臨床疾病密切相關(guān),包括高血壓,動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病及其重要靶器官損害。長(zhǎng)期的血壓升高促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix,ECM)在血管壁的合成與沉積,誘導(dǎo)血管硬化,加重高血壓的發(fā)展,從而形成一個(gè)惡性循環(huán)。高血壓血管病變主要表現(xiàn)為血管順應(yīng)性降低、僵硬度增加和動(dòng)脈管壁增厚,而血管壁的增厚根本原因主要是VSMCs的增殖。高血壓血管病變既是高血壓的重要病理改變,又是高血壓維持和發(fā)展的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),因此逆轉(zhuǎn)或抑制血管重構(gòu)成為防治高血壓及靶器官損害的重要策略之一。但salusin-β在高血壓血管重構(gòu)中是否發(fā)揮作用尚不明確,本研究主要探討salusin-β在VSMCs增殖和分泌纖維化分子的作用及下游信號(hào)通路。2.目的本研究探討了 salusin-β在人VSMCs增殖和纖維化中的作用及分子機(jī)制,并探討了大鼠salusin-β過(guò)表達(dá)對(duì)血管重構(gòu)和血壓的影響。3.方法人的胸主動(dòng)脈VSMCs培養(yǎng)在含體積分?jǐn)?shù)為10%胎牛血清(FBS)的F12K Kaighn,s改良培養(yǎng)基中進(jìn)行連續(xù)傳代培養(yǎng)。CCK-8試劑盒(Cell counting kit-8 kits)檢測(cè)salusin-β對(duì)VSMCs的增殖作用,EdU摻入實(shí)驗(yàn)檢測(cè)salusin-β對(duì)VSMCs的DNA合成速率的作用,流式細(xì)胞儀檢測(cè)VSMCs周期的分布。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)測(cè)定 salusin-β 和環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平,用蛋白質(zhì)免疫分析技術(shù)(Western blotting)檢測(cè)總的和磷酸化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular signal-regulated kinasl/2,ERK1/2),c-Jun 氨基端激酶(JNK),p38絲裂素活化蛋白激酶(p38),蛋白激酶A(ProteinkinaseA,PKA),cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB),表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)和信號(hào)蛋白 smad2/3 的水平,磷酸化的組蛋白H3(Phosphorylated histone H3,P-H3),磷酸甘油醛脫氫酶(glyceraldehyde phosphate dehydrogenase,GAPDH)。用 real-time PCR(RT-PCR)法檢測(cè)Ⅰ型膠原(collagen-Ⅰ),Ⅲ 型膠原(collagen-Ⅲ),轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor,CTGF)的 mRNA 水平。大鼠尾靜脈注射慢病毒載體編碼salusin-β過(guò)表達(dá)基因,采用Powerlab尾動(dòng)脈測(cè)壓系統(tǒng)測(cè)量清醒狀態(tài)下大鼠的尾動(dòng)脈收縮壓(systolic arterial pressure,SBP),Masson 染色(Masson's trichrome staining)檢測(cè)主動(dòng)脈、腎動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈的血管重構(gòu)情況。4.結(jié)果(1)Salusin-β劑量依賴性地促進(jìn)VSMCs的增殖,在濃度為10nM、時(shí)間為48h時(shí)salusin-β的促增殖效應(yīng)最明顯。Salusin-β減少GO/G1期的VSMCs的分布,增加S期的VSMCs和EdU陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)。(2)Salusin-β升高VSMCs的cAMP水平,并促進(jìn)PKA的磷酸化,salusin-β的促VSMCs增殖效應(yīng)被腺苷酸環(huán)化酶抑制劑SQ22536預(yù)處理所抑制;Salusin-β促進(jìn)ERK1/2的磷酸化,30min時(shí)ERK1/2的磷酸化水平最高,該效應(yīng)被腺苷酸環(huán)化酶抑制劑SQ22536、PKA抑制劑Rp-cAMP和EGFR酪氨酸激酶抑制劑AG1487所阻斷;salusin-β增加VSMCs的EGFR和CREB磷酸化水平,腺苷酸環(huán)化酶抑制劑SQ22536、PKA抑制劑Rp-cAMP和EGFR酪氨酸激酶抑制劑AG1487抑制salusin-β誘導(dǎo)的CREB的磷酸化;腺苷酸環(huán)化酶抑制劑SQ22536、PKA抑制劑Rp-cAMP預(yù)處理能降低salusin-β誘導(dǎo)的EGFR的磷酸化;腺苷酸環(huán)化酶抑制劑SQ22536、PKA抑制劑Rp-cAMP、EGFR酪氨酸激酶抑制劑AG1487、ERK抑制劑U0126、CREB抑制劑KG501預(yù)處理阻斷Salusin-β引起的VSMCs增殖效應(yīng)。(3)Salusin-β 刺激 VSMCs 的 collagen-Ⅰ、collagen-Ⅲ、TGF-β1 和 CTGF 的 mRNA水平的升高,抗salusin-β抗體阻斷salusin-β的促血管平滑肌細(xì)胞分泌纖維化分子效應(yīng)。(4)Salusin-β促進(jìn)VSMCs的smad2/3的磷酸化,激活素受體樣激酶5(Activin receptor-like kinase 5,ALK5)抑制劑 A83-01 預(yù)處理阻斷 Salusin-β 誘導(dǎo)的collagen-Ⅰ、collagen-Ⅲ 和 CTGF 的 mRNA 水平的升高和 smad2/3 的磷酸化。(5)Salusin-β過(guò)表達(dá)大鼠的血漿、主動(dòng)脈、腎動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈的salusin-β水平顯著增加,salusin-β過(guò)表達(dá)大鼠的主動(dòng)脈、腎動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈的中膜厚度、中膜厚度與內(nèi)徑比值顯著升高,此外,salusin-β過(guò)表達(dá)大鼠的腎動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈的內(nèi)徑也明顯減少,Masson染色顯示salusin-β過(guò)表達(dá)大鼠的血管外膜的厚度和膠原沉積也顯著增加。(6)Salusin-β過(guò)表達(dá)增加主動(dòng)脈、腎動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈中膜組織的EGFR、ERK1/2和CREB的磷酸化,但對(duì)JNK和p38無(wú)顯著作用;salusin-β過(guò)表達(dá)顯著增加主動(dòng)脈、腎動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈組織的增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)和P-H3等細(xì)胞增殖標(biāo)志物,此外salusin-β過(guò)表達(dá)大鼠的主動(dòng)脈、腎動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈也表現(xiàn)出collagen-Ⅰ、collagen-Ⅲ、TGF-β1和CTGF的mRNA水平的升高和smad2/3的磷酸化。(7)Salusin-β過(guò)表達(dá)引起劇烈和持久的血壓升高和心動(dòng)過(guò)速;salusin-(3過(guò)表達(dá)3天,大鼠的尾動(dòng)脈收縮壓開(kāi)始升高,2周達(dá)到頂峰,一直持續(xù)到4周以上,過(guò)表達(dá)2周后心率也開(kāi)始升高;麻醉情況下的平均動(dòng)脈血壓(mean arterial pressure,MAP)和心率(heart rate,HR)進(jìn)一步證實(shí)了salusin-β誘導(dǎo)的高血壓和心動(dòng)過(guò)速效應(yīng)。5.結(jié)論Salusin-β 通過(guò) cAMP-PKA-EGFR-CREB/ERK 信號(hào)通路促進(jìn)人 VSMCs 的增殖,通過(guò)TGF-β1-smad信號(hào)通路促進(jìn)人VSMCs分泌纖維化分子,大鼠salusin-β過(guò)表達(dá)引起高血壓和血管重構(gòu)。二、Salusin-β通過(guò)ROS/NFκB/MMP-9促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的遷移和血管損傷后的內(nèi)膜增生1.背景在生理情況下,VSMCs的增殖和凋亡處于動(dòng)態(tài)平衡,而在病理情況下VSMCs會(huì)發(fā)生表型轉(zhuǎn)換,進(jìn)而啟動(dòng)增殖和遷移程序,在動(dòng)脈粥樣硬化和經(jīng)皮冠脈介入術(shù)術(shù)后再狹窄等心血管疾病的發(fā)病中起關(guān)鍵作用。VSMCs由中膜遷移至內(nèi)膜引起的內(nèi)膜增生是動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄的主要原因,過(guò)去研究發(fā)現(xiàn)血小板衍生生長(zhǎng)因子(Platelet derived growth factor,PDGF)、表皮生長(zhǎng)因子(Epidermal growth factor,EGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Fibroblast growth factor,FGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)等因素促進(jìn)VSMCs的增殖和遷移,導(dǎo)致內(nèi)膜新生和增厚,導(dǎo)致血管再狹窄。因此尋找引起VSMCs增殖和遷移的重要靶分子成為治療動(dòng)脈粥樣硬化和經(jīng)皮冠脈介入術(shù)術(shù)后再狹窄等心血管疾病的重要策略之一。Salusin-β是否在VSMCs遷移及血管損傷引起的內(nèi)膜增生中發(fā)揮作用還不清楚。2.目的本研究探討了 salusin-β在VSMCs遷移中的作用及分子機(jī)制,并探討了大鼠尾靜脈注射腺病毒載體編碼salusin-β的shRNA對(duì)血管損傷引起的內(nèi)膜增生的影響。3.方法酶消化法分離大鼠胸主動(dòng)脈原代平滑肌細(xì)胞,采用8周的SD大鼠,單側(cè)頸動(dòng)脈結(jié)扎法造成頸動(dòng)脈損傷,蘇木素-伊紅染色(HE染色)對(duì)頸動(dòng)脈進(jìn)行病理檢測(cè),免疫組化和免疫熒光檢測(cè)頸動(dòng)脈salusin-β的表達(dá),RT-PCR檢測(cè)待測(cè)樣品的MMP-9、MMP-2和salusin-β的mRNA水平,Western blot方法檢測(cè)待測(cè)樣品還原型煙酰胺腺嘌吟二核苷酸磷酸氧化酶2(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase2,NOX2)、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase4,NOX4)、p65、IκBα、phosphor-IκBα、LaminB1、GAPDH、MMP-2 和 MMP-9 的蛋白表達(dá),利用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)檢測(cè)待測(cè)樣品的salusin-β水平,transwell和傷口愈合實(shí)驗(yàn)檢測(cè)VSMCs的遷移效應(yīng),脂質(zhì)體(Lipofectamine 2000)轉(zhuǎn)染 siRNA,染色質(zhì)免疫共沉淀(Chromatin Immunoprecipitation,ChIP)技術(shù)檢測(cè)NFκB在基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)啟動(dòng)子的結(jié)合情況,Dihydroethidium(DHE)和 2',7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate(DCF-DA)作為超氧化物陰離子和過(guò)氧化氫熒光探針用來(lái)檢測(cè)活性氧變化。4.結(jié)果(1)結(jié)扎4周后的頸動(dòng)脈呈現(xiàn)輕度的內(nèi)膜增生,8周以后內(nèi)膜增厚更加明顯;免疫組化和免疫熒光結(jié)果顯示正常頸動(dòng)脈的salusin-β表達(dá)較低,且主要位于血管外膜,而損傷后的頸動(dòng)脈上的salusin-β表達(dá)主要位于新生內(nèi)膜區(qū)域,損傷的頸動(dòng)脈salusin-β的mRNA水平也明顯增加。(2)劃痕實(shí)驗(yàn)和Boyden小室趨化試驗(yàn)結(jié)果顯示salusin-β劑量依賴性地促進(jìn)VSMCs遷移的數(shù)目和距離,當(dāng)salusin-β濃度為10 nM時(shí)效應(yīng)最強(qiáng)。(3)Salusin-β劑量和時(shí)間依賴性促進(jìn)VSMCs的MMP-9蛋白和mRNA的表達(dá),但對(duì)MMP-2的蛋白和mRNA水平無(wú)影響;此外salusin-β增強(qiáng)MMP-9啟動(dòng)子的活性,抑制MMP-9能夠阻斷salusin-β引起的VSMCs遷移效應(yīng)。(4)Salusin-β促進(jìn)VSMCs的IκBα的磷酸化和降解,細(xì)胞漿的P65-NFκB表達(dá)下降,而細(xì)胞核的p65-NFκB表達(dá)明顯增加。(5)Salusin-β增加NFκB在MMP-9啟動(dòng)子上的結(jié)合,抑制或下調(diào)NFκB減弱salusin-β引起的MMP-9的表達(dá)和VSMCs的遷移。(6)Salusin-β處理VSMCs上調(diào)NAD(P)H氧化酶2(NOX2)的蛋白表達(dá),但對(duì)NOX4的蛋白水平影響不大,抑制NOX2可顯著降低salusin-β誘導(dǎo)的VSMCs活性氧的產(chǎn)生;NOX2-siRNA抑制salusin-β引起的MMP-9蛋白的水平升高和p65的核移位;應(yīng)用活性氧清除劑或NAD(P)H氧化酶抑制劑apocynin也能阻斷salusin-β引起的MMP-9蛋白的增加、P65-NFκB的核移位和VSMCs的遷移效應(yīng)。(7)尾靜脈注射腺病毒介導(dǎo)的salusin-β shRNA可有效降低血管損傷引起的內(nèi)膜增厚、內(nèi)膜與中膜的比值、MMP-9和NOX2的蛋白水平增加、活性氧增多等病理改變。5.結(jié)論Salusin-β促進(jìn)大鼠VSMCs的遷移和血管損傷引起的內(nèi)膜增生,NOX2來(lái)源的活性氧是salusin-β引起P65-NFκB核移位的重要因素,進(jìn)而正向調(diào)控MMP-9的活性和蛋白表達(dá),引起VSMCs的遷移。salusin-β下調(diào)降低血管損傷引起的NOX2蛋白水平升高、活性氧產(chǎn)生及內(nèi)膜增厚,干預(yù)salusin-β可能成為治療動(dòng)脈粥樣硬化和支架內(nèi)血管再狹窄等心血管疾病的重要策略之一。三、Salusin-β通過(guò)miR155/NOX2/NFKB促進(jìn)人血管平滑肌細(xì)胞的泡沫化和單核細(xì)胞粘附1.背景VSMCs是泡沫細(xì)胞形成過(guò)程中必不可少的成分,泡沫細(xì)胞的形成是動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志,也是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂的危險(xiǎn)因素。過(guò)去認(rèn)為巨噬細(xì)胞是泡沫細(xì)胞的主要來(lái)源,但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)VSMCs也是泡沫細(xì)胞形成的主要成分。血液中的淋巴細(xì)胞細(xì)胞募集到血管也是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病過(guò)程中重要事件,是治療動(dòng)脈粥樣硬化的潛在靶標(biāo)之一。關(guān)于salusin-β在VSMCs泡沫化和單核細(xì)胞粘附性的作用并不清楚。2.目的本研究探討了 salusin-β在VSMCs泡沫化的作用及分子機(jī)制,并探討了salusin-β對(duì)VSMCs單核細(xì)胞粘附的作用及信號(hào)通路。3.方法人的胸主動(dòng)脈VSMCs培養(yǎng)在含體積分?jǐn)?shù)為10%胎牛血清(FBS)的F12K Kaighn's改良培養(yǎng)基中進(jìn)行連續(xù)傳代培養(yǎng)。油紅O染色和酶法檢測(cè)VSMCs脂質(zhì)沉積和膽固醇的水平,脂質(zhì)體(Lipofectamine 2000)轉(zhuǎn)染siRNA,Western blot方法檢測(cè)待測(cè)樣品 NOX2、p65、ACAT-1、VCAM-1、LaminB1 和 GAPDH 的蛋白表達(dá),RT-PCR檢測(cè)待測(cè)樣品的ACAT-1、VCAM-1和miR155的mRNA水平,染色質(zhì)免疫沉淀(Chromatin Immunoprecipitation,ChIP)技術(shù)檢測(cè) NFκB 在ACAT-1和VCAM-1啟動(dòng)子的結(jié)合情況,Dihydroethidium(DHE)作為超氧化物陰離子熒光探針用來(lái)檢測(cè)細(xì)胞的活性氧變化。4.結(jié)果(1)Salusin-β劑量依賴性和時(shí)間依賴性促進(jìn)脂滴在VSMCs的積聚和單核細(xì)胞的粘附,當(dāng)salusin-β濃度為30 nM處理48h時(shí)效應(yīng)最大。(2)Salusin-β升高VSMCs的ACAT-1和VCAM-1的熒光素酶報(bào)告基因活性、蛋白和mRNA水平。下調(diào)ACAT-1阻斷salusin-β誘導(dǎo)的VSMCs脂質(zhì)沉積和細(xì)胞內(nèi)總膽固醇含量升高,減少VCAM-1抑制salusin-β誘導(dǎo)的VSMCs的單核細(xì)胞粘附。(3)Salusin-β處理VSMCs劑量依賴性地促進(jìn)P65-NFκB的核移位,增加NFκB與ACAT-1和VCAM-1啟動(dòng)子的結(jié)合,NFκB抑制劑Bayll-7082消除salusin-β引起的ACAT-1和VCAM-1蛋白上調(diào)、VSMCs泡沫化和單核細(xì)胞粘附。(4)Salusin-β劑量和時(shí)間依賴性增加NOX2的表達(dá)和活性氧的產(chǎn)生,活性氧清除劑NAC、NAD(P)H氧化酶抑制劑apocynin或下調(diào)NOX2均阻斷salusin-β引起的ACAT-1和VCAM-1蛋白上調(diào)、VSMCs泡沫化和單核細(xì)胞粘附。(5)Salusin-β時(shí)間依賴性促進(jìn)VSMCs的miRl55的表達(dá),下調(diào)miRl55降低salusin-β引起的NOX2、ACAT-l和VCAM-1蛋白上調(diào)、活性氧的產(chǎn)生、p65-NFκB的核移位、VSMCs的泡沫化和單核細(xì)胞粘附性。5.結(jié)論Salusin-β上調(diào)人VSMCs的miR155的表達(dá),引起NOX2來(lái)源的活性氧生成增多和P65-NFκB的核移位,NFκB激活促進(jìn)ACAT-1和VCAM-1的蛋白表達(dá),引起VSMCs泡沫化和單核細(xì)胞粘附,干預(yù)salusin-β可能成為治療動(dòng)脈粥樣硬化血管病變的重要策略之一。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R544.1

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2 孫海建;Salusin-β在高血壓、血管損傷和泡沫細(xì)胞形成中的作用及分子機(jī)制[D];南京醫(yī)科大學(xué);2016年

3 游捷;晚期糖化終產(chǎn)物受體在炎癥性血管損傷中的作用[D];福建醫(yī)科大學(xué);2006年

4 石燕昆;HGF/c-Met在血管損傷修復(fù)中促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖機(jī)制及歸巢作用的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2010年

5 黃春;PKCβ/Egr-1對(duì)血管損傷或TNF-α誘導(dǎo)的MMP-9活化的調(diào)控作用[D];福建醫(yī)科大學(xué);2008年

6 馮偉;社區(qū)人群金屬暴露與早期心血管損傷的關(guān)聯(lián)性研究[D];華中科技大學(xué);2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前9條

1 潘文英;阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者心血管損傷危險(xiǎn)因素的研究[D];蘇州大學(xué);2016年

2 江海林;肝豆靈對(duì)Wilson病患者腦血流動(dòng)力學(xué)和血管損傷因子及TX小鼠血管損傷病理研究[D];安徽中醫(yī)藥大學(xué);2016年

3 陳萌;ET-1、TNF-α和MLT與RA心血管損傷及中西醫(yī)結(jié)合治療的干預(yù)作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2016年

4 王開(kāi)振;278例血管損傷患者的臨床流行病學(xué)特征及診治經(jīng)驗(yàn)分析[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2013年

5 秦蒙;血管損傷后重塑機(jī)制及治療藥物開(kāi)發(fā)的研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2010年

6 段志雄;經(jīng)皮腎技術(shù)通道建立的血管損傷實(shí)驗(yàn)性研究[D];延邊大學(xué);2009年

7 李常城;MSCTA在閉合性血管損傷中的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[D];泰山醫(yī)學(xué)院;2013年

8 王家平;反義CD151基因抑制血管損傷后內(nèi)膜增生的實(shí)驗(yàn)研究[D];青島大學(xué);2007年

9 潘開(kāi)宇;抗氧化維生素對(duì)抑制甘露醇血管損傷的實(shí)驗(yàn)研究[D];浙江大學(xué);2005年

本文編號(hào)：2199512