【摘要】：慢性心血管疾病是一種常見的慢性疾病，其發(fā)病率和死亡率在疾病譜中均排在第一位。據(jù)報道，到2030年全球范圍將有2330萬人死于心血管疾病。心血管疾病導(dǎo)致了巨額的醫(yī)療保健支出，這種現(xiàn)象在中、低收入的發(fā)展中國家尤為突出。預(yù)計我國2005-2015年在心血管疾病的防治方面投入大約5580億美元。因此，尋找預(yù)防心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展的方法具有重要的社會意義。動脈僵硬度與心血管事件密切相關(guān)。因此，研究動脈僵硬度的發(fā)生機制及影響因素對于防治心血管疾病具有深刻的意義。由于高脂血癥常合并動脈僵硬度的增加，從而使心血管事件發(fā)生率升高，早期干預(yù)高脂血癥患者的動脈僵硬度對延緩和控制心血管疾病的進程有重大意義。研究表明，高脂血癥可增加動脈僵硬度，但是高脂血癥是否通過影響動脈壁細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達而促進動脈僵硬度的增加不得而知。另外，以往的研究發(fā)現(xiàn)，主動脈旁脂肪組織（PAT）可釋放包括白介素-6（IL-6）在內(nèi)的多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，而IL-6是增加動脈僵硬度的重要原因。因此，我們推測高脂血癥時，PAT通過釋放IL-6而增加動脈僵硬度。 LDL受體缺陷小鼠（LDLr-/-小鼠）是典型高脂血癥模型小鼠，本研究以LDLr-/-小鼠為主要研究對象，旨在探討高脂血癥對動脈僵硬度的影響及機制。首先，為了明確高脂血癥通過影響動脈壁細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達而增加動脈僵硬度，本研究選取LDLr-/-小鼠為研究對象，并以野生型（WT）小鼠做對照，觀察并比較兩組小鼠的一般指標(biāo)（體重、心臟重量、脂肪組織比重、瘦肉組織比重以及收縮壓水平）、血脂、動脈脈搏波速度（aPWV）、主動脈彈性模量及動脈僵硬度相關(guān)蛋白（膠原蛋白、糖基化終末產(chǎn)物、彈性蛋白）的表達水平。其次，為了明確LDLr-/-小鼠通過PAT促進主動脈僵硬度的增加，我們分離LDLr-/-小鼠和WT小鼠的主動脈（帶或不帶PAT）然后分為以下四組進行體外培養(yǎng)：①WT組；②WT+PAT組；③LDLr-/-組；④LDLr-/-+PAT組。檢測并比較四組小鼠的主動脈彈性模量，主動脈膠原蛋白、彈性蛋白、糖基化終末產(chǎn)物的表達水平。第三，我們分離LDLr-/-小鼠和WT小鼠的PAT進行體外培養(yǎng)，然后應(yīng)用這兩種不同的條件培養(yǎng)基孵育WT小鼠分離的主動脈段，分為以下兩組：①WT組；②LDLr-/-組。檢測并比較兩組主動脈彈性模量的變化。然后，直接分離LDLr-/-小鼠和WT小鼠的PAT進行體外培養(yǎng)，分為以下兩組：①WT組；②LDLr-/-組。檢測這兩組條件培養(yǎng)基中IL-6的表達水平。接下來，應(yīng)用含或不含IL-6的培養(yǎng)液孵育WT小鼠分離的主動脈段，分為以下兩組：①Control組；②IL-6組。檢測并比較孵育后主動脈彈性模量差異。最后，分離LDLr-/-小鼠帶有或不帶有PAT的主動脈段，加用IL-6抗體干預(yù)，分為以下四組：①Control組；②IL-6Ab組；③PAT+control組；④PAT+IL-6Ab組。檢測并比較各組主動脈段彈性模量的變化。 結(jié)果顯示：（1）LDLr-/-小鼠與WT小鼠的體重、心臟重量、脂肪組織比重、瘦肉組織比重以及收縮壓水平未見明顯差異（P0.05）；（2）LDLr-/-小鼠的總膽固醇、甘油三酯水平均明顯高于WT小鼠，差異具有顯著意義（P0.05）；（3）LDLr-/-小鼠主動脈僵硬度（aPWV、彈性模量）明顯高于WT小鼠，動脈壁與動脈僵硬度相關(guān)的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白表達增加，差異具有顯著意義（P0.05）；（4）與WT組相比，LDLr-/-組小鼠主動脈僵硬度明顯增加，并且LDLr-/-+PAT組小鼠主動脈僵硬度進一步增加，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）；（5）與WT小鼠相比，來自LDLr-/-小鼠的PAT條件培養(yǎng)基顯著增加WT小鼠的主動脈僵硬度，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）；（6）帶有PAT培養(yǎng)的LDLr-/-小鼠主動脈壁中膜、外膜膠原蛋白I表達增加，外膜AGEs表達增加，，彈性蛋白表達減少，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）；（7）LDLr-/-小鼠PAT細(xì)胞的大小明顯大于WT小鼠，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）；（8）LDLr-/-小鼠PAT的條件培養(yǎng)基對主動脈僵硬度的影響高于皮下脂肪組織、附睪旁脂肪組織的條件培養(yǎng)基；（9）LDLr-/-小鼠PAT較WT小鼠PAT分泌更多的IL-6，并且IL-6促進主動脈僵硬度的增加，IL-6抗體可降低PAT引起的動脈僵硬度的增加。 以上結(jié)果表明：（1）LDLr-/-小鼠這一高脂血癥模型小鼠動脈壁細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達失衡，主動脈僵硬程度明顯高于WT小鼠；（2）LDLr-/-小鼠PAT促進主動脈僵硬度增加；（3）LDLr-/-小鼠PAT對主動脈僵硬度的影響要強于皮下脂肪組織、附睪旁脂肪組織及WT小鼠PAT。（4）LDLr-/-小鼠PAT通過釋放IL-6促進動脈僵硬度增加。
[Abstract]:Chronic cardiovascular disease is a common chronic disease with the highest morbidity and mortality in the disease spectrum. It is reported that 23.3 million people will die of cardiovascular diseases worldwide by 2030. Cardiovascular diseases lead to huge medical and health expenditures, especially in low-income developing countries. From 2005 to 2015, China has invested about 558 billion US dollars in the prevention and treatment of cardiovascular diseases. Therefore, it is of great social significance to find a way to prevent the occurrence and development of cardiovascular diseases. Hyperlipidemia is often associated with increased arterial stiffness, which increases the incidence of cardiovascular events. Early intervention of arterial stiffness in patients with hyperlipidemia is of great significance in delaying and controlling the progression of cardiovascular disease. Studies have shown that hyperlipidemia can increase arterial stiffness, but whether hyperlipidemia passes through. In addition, previous studies have found that para-aortic adipose tissue (PAT) releases a variety of inflammatory mediators and cytokines, including interleukin-6 (IL-6), and IL-6 is an important cause of increased arterial stiffness. During the disease, PAT increased arterial stiffness by releasing IL-6.
LDL receptor deficient mice (LDLr-/-mice) are typical hyperlipidemia model mice. The purpose of this study was to investigate the effect of hyperlipidemia on arterial stiffness and its mechanism. Firstly, in order to clarify that hyperlipidemia increases arterial stiffness by affecting the expression of extracellular matrix protein in arterial wall, this study selected LDLr-/-mice as the main research object. LDLr - / - mice were selected as the research object, and wild type (WT) mice were used as the control group. The general indexes (body weight, heart weight, adipose tissue weight, lean tissue weight and systolic blood pressure level), blood lipid, arterial pulse wave velocity (aPWV), aortic elastic modulus and arterial stiffness related protein (collagen, glycosylation) were observed and compared between the two groups. Secondly, in order to clarify the effect of LDLr - / - on aortic stiffness, we isolated the aortas of LDLr - / - mice and WT mice (with or without PAT) and divided them into the following four groups: WT group; WT + PAT group; LDLr - / - group; LDLr - / - group; LDLr - / -+ PAT group. Compared with the four groups of mice, the aortic elastic modulus, aortic collagen, elastin and the expression level of glycation end products were measured. The changes of aortic elastic modulus were detected and compared between the two groups. Then, the PATs of LDLr - / - mice and WT mice were separated and cultured in vitro. The PATs were divided into the following two groups: WT group and LDLr - / - group. The arterial segments were divided into the following two groups: control group, IL-6 group, PAT + control group, PAT + IL-6Ab group, and PAT + IL-6Ab group. The change of elastic modulus of aortic segments.
The results showed that: (1) There were no significant differences in body weight, heart weight, adipose tissue weight, lean tissue weight and systolic blood pressure between LDLr - / - mice and WT mice (P 0.05); (2) Total cholesterol and triglyceride levels in LDLr - / - mice were significantly higher than those in WT mice (P 0.05); (3) aortic stiffness of LDLr - / - mice (aPWV, aPWV, triglyceride level). Compared with WT group, the aortic stiffness of LDLr-/- group was significantly increased, and the aortic stiffness of LDLr-/-+PAT group was further increased, the difference was statistically significant (P 0.05). (5) Compared with WT mice, PAT conditioned medium from LDLr - / - mice significantly increased aortic stiffness of WT mice, the difference was statistically significant (P 0.05); (6) In LDLr - / - mice aortic wall media with PAT culture, the expression of collagen I in adventitia increased, the expression of AGEs in adventitia increased, and the expression of elastin decreased, the difference was statistically significant (P 0.05). Significance (P 0.05); (7) The size of PAT cells in LDLr - / - mice was significantly larger than that in WT mice, and the difference was statistically significant (P 0.05); (8) The effect of conditioned medium of LDLr - / - mice PAT on aortic stiffness was higher than that in subcutaneous adipose tissue, paraepididymal adipose tissue conditioned medium; (9) LDLr - / - mice PAT secreted more IL-6 than WT mice PAT, and Moreover, IL-6 increased aortic stiffness. IL-6 antibody could reduce the increase of arterial stiffness caused by PAT.
The results showed that: (1) the expression of extracellular matrix protein in arterial wall of LDLr - / - mice was unbalanced, and the degree of aortic stiffness was significantly higher than that of WT mice; (2) LDLr - / - mice PAT promoted the increase of aortic stiffness; (3) LDLr - / - mice PAT had stronger effect on aortic stiffness than subcutaneous adipose tissue, paraepididymal fat. The PAT of PAT. (4) LDLr-/- mice in fat tissue and WT mice increased the arterial stiffness through releasing IL-6.
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R543

【共引文獻】

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本文編號：2198750