本文關(guān)鍵詞：益氣活血方影響心肌梗死后血管新生與成熟的HIF-1α信號(hào)機(jī)制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《第四軍醫(yī)大學(xué)》 2013年

益氣活血方影響心肌梗死后血管新生與成熟的HIF-1α信號(hào)機(jī)制研究

衣慧  

【摘要】：缺血性心臟病嚴(yán)重威脅著人類的健康，其發(fā)病率和死亡率近年來逐漸上升，其病理特點(diǎn)是心肌血管的狹窄或堵塞，導(dǎo)致心肌梗死。在中醫(yī)學(xué)中缺血性心臟病屬“胸痹”、“心痛”范疇，氣虛血瘀，脈絡(luò)不暢是其病機(jī)關(guān)鍵[1,2]。急性心梗發(fā)生后的再灌注療法可恢復(fù)缺血組織的血供，有效的挽救尚未壞死的缺血組織，但是，再灌注療法受缺血組織血管再通時(shí)間的限制并存在再灌注損傷等問題，因此治療性血管再生成為治療心梗新的研究熱點(diǎn)，中醫(yī)藥在其中發(fā)揮了重要的作用，益氣活血法組方在治療性血管新生中有著積極作用[3]，但其對(duì)血管成熟的影響及其機(jī)制不明確，組方原理尚不清楚。益氣活血復(fù)方芪丹通脈片（QDTMT）是根據(jù)祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論和臨床觀察組方，并通過現(xiàn)代藥學(xué)制劑工藝完成的復(fù)方，由黃芪、丹參、紅花、當(dāng)歸、桂枝組成，是治療缺血性心臟病的有效方劑，具有益氣活血、通脈止痛的功效。前期研究表明，QDTMT具有降低血液粘稠度、保護(hù)大鼠心肌缺血再灌注損傷及改善心梗后心臟功能的作用[4-8]。然而其改善心梗后心臟功能的作用機(jī)制尚不完全清楚。心肌梗死后會(huì)誘導(dǎo)一系列的炎癥反應(yīng)，炎癥介質(zhì)會(huì)促進(jìn)心室重構(gòu)的發(fā)生，導(dǎo)致心肌肥大，間質(zhì)重塑，表現(xiàn)為膠原蛋白的沉積，心肌纖維化，纖維化直接導(dǎo)致心臟舒張功能減弱，從而進(jìn)展為心力衰竭[9,10]。在這一過程中，炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor-α， TNF-）、心肌纖維化相關(guān)因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、I型膠原（Collagen type1，Col1）、Ⅲ型膠原（Collagen type3，Col3）[11-13]及組織中羥脯氨酸（HYP）含量[14]與心梗后非梗死區(qū)的心肌纖維化重構(gòu)密切相關(guān)，能夠影響梗死后心功能的恢復(fù)。那么，QDTMT改善梗死后心功能的作用是否與抑制非梗死區(qū)的心肌纖維化、影響心室重構(gòu)相關(guān)呢？QDTMT又是通過什么途徑來抑制心肌的纖維化與心室重構(gòu)呢?目前，普遍觀點(diǎn)認(rèn)為，心肌梗死發(fā)生后，治療性的血管新生能夠加速側(cè)枝循環(huán)的建立，增加缺血心肌灌注，促進(jìn)冬眠心肌的復(fù)蘇，改善心肌纖維化情況，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，那么QDTMT是否通過促進(jìn)非梗死區(qū)血管的新生與成熟來抑制心肌的纖維化及心室重構(gòu)的呢？ 《靈樞邪客篇》曰“宗氣積于胸中，出于喉嚨，以貫心脈，而行呼吸”，宗氣積于胸中，貫注心脈而行氣血。肺吸入的清氣是宗氣生成的重要組成部分，影響宗氣的充盛與否。清氣不足則宗氣虛，耐缺氧能力則作為評(píng)價(jià)心氣虛的重要依據(jù)之一。益氣活血藥具有提高機(jī)體抗缺氧能力的作用。HIF-1α（hypoxia induced factor-1α）是機(jī)體對(duì)缺氧環(huán)境應(yīng)答的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，氧濃度調(diào)控HIF-1α的表達(dá)和蛋白的穩(wěn)定。基于宗氣與氧的內(nèi)在聯(lián)系，益氣活血與HIF-1α共有的抗缺氧效應(yīng)，我們推測(cè)HIF-1α作為缺氧環(huán)境下的應(yīng)答調(diào)控機(jī)制可能與益氣活血機(jī)制高度相關(guān)。缺氧環(huán)境中，HIF-1α信號(hào)是機(jī)體氧應(yīng)答調(diào)控血管新生與成熟的關(guān)鍵性信號(hào)分子,也是治療性血管新生與穩(wěn)定的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子[11,15]。VEGF（vascular endothelial growth factor）是HIF-1α介導(dǎo)的血管新生的關(guān)鍵下游因子[12]，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，阻止內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。然而，單獨(dú)應(yīng)用VEGF刺激所形成的新生血管表現(xiàn)出形態(tài)不完整、存在滲漏現(xiàn)象[13]。新生血管要發(fā)育為成熟穩(wěn)定的血管需要內(nèi)皮細(xì)胞的增殖浸潤(rùn)，還依賴于血管平滑肌細(xì)胞和周細(xì)胞的募集被覆。有研究表明，HIF-1α過表達(dá)誘導(dǎo)產(chǎn)生的新生血管結(jié)構(gòu)與功能與正常血管相似，無血管滲漏現(xiàn)象[14]。那么，HIF-1α在缺血心肌中的表達(dá)如何，益氣活血方能否促進(jìn)血管成熟，其影響血管新生與成熟的機(jī)制是否與HIF-1α相關(guān)呢？為進(jìn)一步闡釋益氣活血法及HIF-1α信號(hào)分子在心肌梗死過程中發(fā)揮的作用，本實(shí)驗(yàn)對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了初步研究。 目的：本研究旨在通過對(duì)心梗SD大鼠模型應(yīng)用QDTMT來觀察心梗大鼠氣虛血瘀表征、大鼠心功能情況、心肌炎癥及纖維化情況以及缺血心肌血管新生及成熟等來評(píng)估益氣活血法在心肌梗死過程發(fā)揮的作用；觀察炎癥相關(guān)分子及心肌纖維化相關(guān)分子的表達(dá)來評(píng)定QDTMT對(duì)大鼠心功能的影響情況；檢測(cè)HIF-1α及VEGF信號(hào)分子的表達(dá)，探討其是否能夠與益氣活血法協(xié)同調(diào)控機(jī)體氧應(yīng)答、影響血管新生和成熟。 方法：（1）構(gòu)建大鼠心梗模型并對(duì)大鼠進(jìn)行一系列基礎(chǔ)評(píng)價(jià)。 （2）采用病理組織學(xué)方法對(duì)大鼠心肌的炎癥以及心肌纖維化情況進(jìn)行測(cè)定。 （3）檢測(cè)大鼠炎癥相關(guān)因子及心肌纖維化相關(guān)因子的表達(dá)。 （4）免疫組化方法檢測(cè)非梗死區(qū)血管新生情況。 （5）測(cè)定不同時(shí)間段HIF-1α及VEGF的表達(dá)。 （6）免疫熒光雙標(biāo)檢測(cè)新生血管成熟情況。 結(jié)果：（1）QDTMT能明顯改善大鼠生理表征及基礎(chǔ)情況。 （2）QDTMT能抑制心梗大鼠的炎癥及纖維化,逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。 （3）QDTMT能增加心梗大鼠非梗死區(qū)微血管數(shù)目及密度。 （4）一定時(shí)間內(nèi)QDTMT能夠促進(jìn)HIF-1α及VEGFmRNA的表達(dá)。 （5）QDTMT能夠促進(jìn)非梗死區(qū)新生血管的成熟。 結(jié)論：益氣活血復(fù)方QDTMT通過促進(jìn)HIF-1α的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控VEGF的表達(dá)來促進(jìn)心梗大鼠非梗死區(qū)心肌血管新生與成熟，改善心肌血供與氧供，抑制炎癥及心肌纖維化，減輕心室重構(gòu)程度，，改善大鼠心功及氣虛血瘀表征，為治療缺血性心臟病提供新的治療思路。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R542.22
【目錄】：

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【參考文獻(xiàn)】

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5 賈志梅;賈志軍;周瀛;張利群;王洪淘;齊國(guó)先;;心肌梗死大鼠非梗死區(qū)間質(zhì)纖維化及機(jī)制探討[J];中國(guó)循環(huán)雜志;2007年05期

6 宋顯晶;楊萍;魏群;趙東明;楊春艷;;阿托伐他汀對(duì)心肌梗死后大鼠梗死區(qū)及非梗死區(qū)心肌細(xì)胞凋亡及血漿BNP水平的影響[J];中國(guó)老年學(xué)雜志;2009年19期

7 姚浩潔;齊書英;何振山;崔俊玉;史力生;;腺苷對(duì)心肌梗死兔非梗死區(qū)心室細(xì)胞快鈉通道跨壁異質(zhì)性的影響及其離子機(jī)制[J];中國(guó)老年學(xué)雜志;2006年05期

8 劉兵;王海昌;程何祥;張殿新;沈敏;李虎;李飛;秦濤;;心肌梗死后非梗死區(qū)心室肌細(xì)胞離子流變化[J];西北國(guó)防醫(yī)學(xué)雜志;2008年02期

9 賈志梅;賈志軍;賀王偉;楊宏峰;齊國(guó)先;;心肌梗死大鼠非梗死區(qū)心肌細(xì)胞的凋亡及機(jī)制探討[J];天津醫(yī)藥;2008年05期

10 石國(guó)平;郭江宏;郭再萍;徐琴;沈建宏;馬根山;;螺內(nèi)酯對(duì)非梗死區(qū)心肌保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[J];現(xiàn)代醫(yī)學(xué);2011年05期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 劉佳梅;楊新春;;藥物對(duì)大鼠急性心肌梗死組織腎素血管緊張素系統(tǒng)的影響[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)第八次全國(guó)心血管病學(xué)術(shù)會(huì)議匯編[C];2004年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前7條

1 羅順祥;炎癥在大鼠心梗后非梗死區(qū)心肌纖維化中作用[D];福建醫(yī)科大學(xué);2006年

2 呂立文;Valsartan、Enalapril對(duì)實(shí)驗(yàn)性心肌梗死后膠原重構(gòu)的影響[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2003年

3 李巍;纈沙坦對(duì)心梗大鼠心臟血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2表達(dá)的影響[D];福建醫(yī)科大學(xué);2006年

4 周欣;苯妥英鈉促進(jìn)心肌梗死后組織修復(fù)過程的實(shí)驗(yàn)研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2003年

5 陳婷;辛伐他汀對(duì)大鼠心肌梗死后左室重構(gòu)及骨橋蛋白表達(dá)的影響[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2009年

6 肖健勇;實(shí)驗(yàn)性大鼠心肌梗死后心臟間質(zhì)膠原重構(gòu)的組織學(xué)及超微結(jié)構(gòu)變化的研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2004年

7 衣慧;益氣活血方影響心肌梗死后血管新生與成熟的HIF-1α信號(hào)機(jī)制研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2013年

  本文關(guān)鍵詞：益氣活血方影響心肌梗死后血管新生與成熟的HIF-1α信號(hào)機(jī)制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：217730