【摘要】：研究背景與目的冠心病(coronary heart disease,CHD)是威脅人類健康的主要疾病。最新統(tǒng)計顯示,在發(fā)達國家,CHD的死亡率雖然有所下降,但在發(fā)展中國家,包括中國,CHD的死亡率仍呈上升趨勢。據WHO估計,到2020年左右我國將會迎來CHD的流行高峰。因此提高CHD預防控制水平是我國一項艱巨任務。CHD的病因學說較多,包括脂質浸潤學說、神經內分泌學說、同型半胱氨酸代謝障礙學說及與炎癥損傷有關的血管內膜損傷學說等。這些病理生理過程最終會引起冠狀動脈粥樣硬化(atherosclerosis,As),導致心臟供血、供氧等不足、從而危及心臟的正常泵血功能。伴隨生物醫(yī)學的發(fā)展,CHD在診斷、治療及預防等方面都取得了巨大進步。在CHD預測預警機制方面,弗拉明翰心臟研究(Framingham Heart Study)、女性健康研究(the Women's Health Study),明斯特前瞻性心血管研究(the Prospective Cardiovascular Munster study)以及系統(tǒng)冠狀動脈風險評估計劃(the Systematic Coronary Risk Evaluation project)等已為臨床醫(yī)生提供了多個不同版本的10年期CHD風險評估策略,希望結合并發(fā)揮預防醫(yī)學手段來降低CHD的患病率及死亡率。最近,各國專家對這些風險評估策略的適用性開始提出異議,主要包括：1)人種代表性；2)CHD風險因子的完整性等。人種代表性上,上述評估策略主要針對歐美白種人,不適合其他人種更不適合中國人種；CHD風險因子的完整性上,這些評估策略主要包括年齡(age)、性別、高血壓及吸煙,而對血脂、糖化血紅蛋白、糖尿病家族史及身體質量指數等因子在CHD預測中的作用還沒有一個確定的共識。換言之,結合并發(fā)揮預防醫(yī)學手段來降低CHD的患病率及死亡率這一思路很好,但現有的評估策略還需要完善和改進。從CHD危險因子角度看, age、性別、家族史及人種屬于經典的不可改變危險因子(unmodifiable risk factors);抽煙、高血壓、血脂異常及糖尿病等屬于經典的可改變危險因子(modifiable risk factors)。完善和改進CHD預測機制既要全面科學地納入這些已知危險因子,同時,還需要不斷結合基因醫(yī)學及計算醫(yī)學的發(fā)展,探討并吸納新的危險因子。從基因角度來看,CHD遺傳基礎可能代表了多個DNA變異的累積。目前,全基因組關聯研究(genome-wide association studies,GWAS)已在人類基因組報告目錄中確定了超過100個與CHD相關的基因變異。而單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)作為一種理解復雜疾病遺傳方式的有效研究手段,其在與疾病相關的遺傳因素中,會對不同個體疾病易感性產生重要影響,且已在多種疾病中顯示出基因多態(tài)性分布的個體差異及人種差異。近年,基質細胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor-1,SDF-1)在As中的作用逐漸被重視。研究發(fā)現,在人的冠狀動脈粥樣硬化斑塊中檢測到SDF-1高表達,主要表達在內皮細胞、平滑肌細胞、單核/巨噬細胞和淋巴細胞,而正常動脈壁中未見表達。進一步研究發(fā)現,當細胞在受到炎癥因子刺激后能分泌SDF-1,SDF-1可激活T淋巴細胞,并能與其受體4(C-X-C hemokine receptortype-4,CXCR4)特異性結合形成SDF-1/CXCR4生物軸,導致細胞內部鈣離子及其它化學物質一過性快速升高,從而在個體炎癥反應中扮演著重要角色。表明SDF-1/CXCR4生物軸與As的發(fā)生關系密切。而編碼SDF-1的基因3’非翻譯區(qū)801號位點(rs1801157)存在G/A多態(tài)性,會對SDF-1表達產生影響,故而推斷rs1801157位點SNP可能會與As發(fā)生的易感性相關。目前對該位點SNP的研究主要集中在與艾滋病和腫瘤的易感性上,很多研究已證實,該基因位點SNP與急性髓細胞白血病、散發(fā)性前列腺癌及乳腺癌等多種疾病的發(fā)病相關,經檢索較少發(fā)現有與As發(fā)生相關的研究報道。此外,研究發(fā)現端粒縮短和端粒酶活性增高均是As形成的重要危險因素。端粒長度由遺傳因素和端粒縮短速度決定,而端粒酶除能延長端粒長度外,在維持端粒結構中還起到重要作用。端粒酶逆轉錄酶(human telomerase reverse transcriptase,hTERT)作為端粒酶活性的關鍵限速成分,其編碼基因多態(tài)性可影響hTERT蛋白合成,在激活端粒酶活性及功能中起關鍵性作用。編碼hTERT的基因定位于第5號染色體5p15.33區(qū)域,該區(qū)域上的rs2736100位點位于hTERT編碼基因的1號內含子處,在hTERT蛋白的合成中起著關鍵性作用,負責激活端粒酶,進而推斷該位點SNP可能會影響As的發(fā)生和發(fā)展。但目前的研究也主要集中在與腫瘤的易感性關系上,最近的研究顯示rs2736100位點多態(tài)性與肺癌、膠質瘤、睪丸生殖細胞癌及膀胱癌的易感性相關,經檢索鮮見有與As發(fā)生相關的研究報道。與CHD基因易感性的研究不同,臨床生化檢測中的很多指標能反映人體生理及病理生理代謝的動態(tài)過程。一些指標,如血脂,其與CHD的相關性已是經典話題。近年來,國內外在臨床生化指標與CHD的相關性研究方面也取得了一定發(fā)展。傳統(tǒng)運用于肝膽疾病、腎臟疾病及痛風等疾病診治的經典生化指標血清總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、血清γ-谷氨�；D移酶(γ-glutamyltransferase,γ-GT)、血清尿酸(uric acid,UA)等被證實為CHD新的獨立危險因素。但這些傳統(tǒng)的及新的危險因子卻并沒有在CHD的預測機制中發(fā)揮足夠作用,主要表現為：1)新的生化危險因子,如TBIL,UA及γ-GT等缺乏嚴格設計的大規(guī)模人群驗證；2)對于傳統(tǒng)指標,如血脂指標中的高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)等,過去的很多相關性研究對其在人群中的分布情況缺乏認識,數據的處理比較單調,如缺乏合理的數學轉換和綜合。已有研究顯示,通過對不同指標進行合理整合,如：LDL-C/(HDL-C+TBIL)或LDL-C/HDL-C在CHD危險因素中的重要性遠高于其他單獨指標。另外,研究結果也顯示,綜合了TBIL結果的LDL-C/(HDL-C+TBIL)比值與單純血脂LDL-C/HDL-C比值比較,可極大提高診斷CHD的敏感性。以上這些研究說明,通過整合多項指標可提高對CHD的診斷效能,預示著重新分析整合生化指標來提高CHD預測效能的可能性。如何利用合適的人群,綜合分析常規(guī)臨床生化指標在CHD預測中的效能；如何發(fā)現新的CHD易感基因并將基因危險因子與age、性別及臨床生化指標等因子有機結合起來；探索一種適合我國漢族人群、具備理想敏感性及特異性的預測機制等問題值得深入研究。我國是一個多民族的人口大國,在疾病的病理生理過程中存在著民族差異,主要表現為：1)不同民族有著不同的遺傳背景,即使同為漢族人群,其遺傳背景也可能因為人口遷移、異族間通婚等因素變的更加復雜；2)不同民族及城鄉(xiāng)人群在生活習慣、飲食特征上均差異明顯。因此探索一種適合我國人群、具備理想敏感性及特異性的CHD預測機制具有極大挑戰(zhàn)性,不是一個地區(qū)一個課題能完成的。為此,本次研究將對象主要鎖定為玉溪地區(qū)漢族人群,先進行一些探索性研究和驗證,再將成果進行擴大和推廣。同時,由于玉溪地處云南,少數民族眾多,其中的彝族、哈尼族和傣族不論在全省還是全市均為排名前三的少數民族,具有一定的民族代表性,故也希望通過對以上三個少數民族的研究,進而了解民族間基因多態(tài)性的差異。綜上所述,本次研究目的主要有以下幾方面：1.選擇玉溪地區(qū)漢族健康人群及CHD人群,收集人群的常規(guī)生理生化指標,通過統(tǒng)計學分析,明確各指標與CHD的相關性及相關模式,嘗試建立對CHD具有較高診斷效能的評估模型。2.通過病例對照研究,探討SDF-1基因3’端rs1801157位點SNP與玉溪地區(qū)漢族CHD人群間的相關性,比較玉溪地區(qū)主要民族漢族、彝族、哈尼族和傣族該基因位點基因型及等位基因頻率的差異,并與國內外已有研究結果進行比較,了解該基因位點的民族或種族差異性。3.通過病例對照研究,探討hTERT編碼基因1號內含子rs2736100位點SNP與玉溪地區(qū)漢族CHD人群間的相關性,比較玉溪地區(qū)主要民族漢族、彝族、哈尼族和傣族該基因位點基因型及等位基因頻率的差異,了解該基因位點的民族差異性。4.通過將第一章基于傳統(tǒng)危險因子得到的數學評估模型運用于第二和第三章研究對象中,除可再次驗證模型的有效性和重復性,還希望能從中發(fā)現基因易感性與傳統(tǒng)危險因子間的關聯性,探索基因易感性與傳統(tǒng)危險因子聯合運用的可能性。方法第一章玉溪地區(qū)漢族人群冠心病風險評估數學模型的建立與臨床評價1.1研究對象1.1.1建立數學模型所用研究對象選擇2010年10月至2013年3月我院心內科確診的CHD患者男性664例(年齡分布27-87歲,平均年齡62.2歲)為男性病例組；女性385例(年齡分布38-86歲,平均年齡64.9歲)為女性病例組。選擇同期健康體檢者男性400例(年齡分布24-84歲,平均年齡45.5歲)為男性對照組,女性227例(年齡分布23-71歲,平均年齡43.3歲)為女性對照組。1.1.2驗證數學模型所用研究對象選擇2013年11月至2014年12月我院心內科確診的CHD患者男性312例(年齡分布27-82歲,平均年齡61.7歲)為男性病例組；女性119例(年齡分布45-82歲,平均年齡65.5歲)為女性病例組。選擇同期健康體檢者男性198例(年齡分布26-76歲,平均年齡49.4歲)為男性對照組、女性214例(年齡分布22-77歲,平均年齡46.0歲)為女性對照組。研究對象均按照納入和排除標準進行嚴格篩選。所有研究對象均空腹8-12小時(hour,h),于次日清晨抽取外周靜脈血5mL,置于帶分離膠及促凝劑的生化管(黃色蓋子)中,于2h內3000r/min離心10min,分離血清用于生化項目檢測。1.2方法1.2.1生化檢測項目及方法實驗室檢測以下血清生化指標：總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、HDL-C、LDL-C、UA、同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)、載脂蛋白A1(apolipoprotein A-1,APOA1)、載脂蛋白B100(apolipoprotein B-100,APOB100)、脂蛋白a[lipoprotein(a),Lp(a)]、TBIL、直接膽紅素(direct bilirubin,DBIL)、γ-GT。均使用瑞士原裝進口Roche cobas c 701全自動生化分析儀及配套試劑進行檢測。1.2.2 CHD發(fā)病預測模型的建立方法及統(tǒng)計學處理采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理。變量按照男女分層,所有納入變量首先需經過分布規(guī)律觀察,掌握其集中和離散趨勢；對于偏態(tài)分布的變量實施合理數學轉換,轉換后重新評估其分布特征;正態(tài)分布變量用XX±s描述,偏態(tài)分布變量用四分位數M(P25,P7s)描述,兩組間均數比較采用獨立樣本t檢驗,檢驗水準a=0.05；運用Pearson Correlation coefficient矩陣來確定變量間的相關關系,結合臨床及生物化學知識挑選代表性變量以減少混雜因素對后續(xù)回歸分析的影響；單變量分析各自變量與應變量(CHD)間的差異性,確立P0.1的變量納入后續(xù)logistic回歸模型；采用建模人群,運用二分類logistic回歸手段建立各變量與CHD相關關系數學模型,確認各預測因子(predictors)與CHD的相關關系及相關系數；運用似然比檢驗、比分檢驗及受試者工作特性曲線下面積(area under receiver operating characteristic curve,AUC)等了解logistic回歸過程中各變量的似然性、代表性以及各變量在模型中的權重；運用上述結果推導出本地區(qū)漢族男性和女性CHD發(fā)病風險預測方程；運用驗證人群,采用AUC驗證上述CHD預測方程的有效性和重復性；將建模人群和驗證人群進行合并,確立最終具有很高預測效能和重復性的本地區(qū)漢族人群CHD預測機制。第二章玉溪地區(qū)漢族人群基質細胞衍生因子基因多態(tài)性與冠心病相關性研究2.1研究對象收集2013年4月至2013年10月在我院心內科確診的漢族CHD患者84例為病例組(其中男性64例,女性20例,年齡分布36-79歲,平均年齡62.4歲)。收集同期進行健康體檢的漢族人群257例為對照組,但有4例樣本實驗中未檢測出質譜信號,故未能成功分型,最終253例(男性152例,女性101例,年齡分布26-60歲,平均年齡33.9歲)納入對照組研究。以上漢族人群均三代以上居住在玉溪地區(qū),無與其他民族通婚或近親結婚史。本次研究的少數民族人群來源于云南省玉溪市元江哈尼族彝族傣族自治縣,標本采集于2014年7月,其中彝族人群標本采集于洼垤鄉(xiāng)、哈尼族人群采集于因遠鎮(zhèn)、傣族人群采集于甘莊街道,以上區(qū)域均為該民族自然聚居區(qū)。所有對象均無與其他民族通婚或近親結婚史,保證了民族血統(tǒng)的純正性。其中,彝族人群169例(男性75例,女性94例,年齡分布22-84歲,平均年齡43.8歲)、哈尼族128例(男性56例,女性72例,年齡分布20-90歲,平均年齡50.1歲)、傣族215例(男性68例,女性147例,年齡分布21-82歲,平均年齡47.8歲)。所有研究對象均空腹8-12h,于次日清晨抽取外周靜脈血5mL,置于帶分離膠及促凝劑的生化管(黃色蓋子)中,于2h內3000r/min離心10min,分離血清用于生化項目檢測；另抽取外周靜脈血3mL,置于5mL EDTA抗凝管(紫色蓋子)中,抽血后立即輕輕充分混勻全血標本,保存于-20℃冰箱,用于提取全血基因組DNA。本研究獲玉溪市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準,所有受試者均簽定知情同意書。2.2方法2.2.1生化檢測項目及方法均使用瑞士原裝進口Roche cobas c 701全自動生化分析儀及配套試劑檢測了TC、TG、HDL-C、LDL-C、UA、HCY、APOAl、APOB100、Lp(a)、TBIL、 DBIL、γ-GT共計12項生化指標。2.2.2基因組DNA提取、擴增及SNP檢測按照QIAamp DNA Blood Mini Kit(Gaithersburg,MD)廠商說明書從全血中提取100uL基因組DNA,將提取的DNA溶解于20mL含1mmolEDTA的Tris-HCl緩沖液(pH8.0)中,儲存于-30C備用。SDF-1基因多態(tài)性依照Mass Array(San Diego, CA)用戶使用指南進行測定。采用Sequenom Mass Assay Design 4.0(美國sequenom公司)進行引物設計,上海英駿生物公司(invitrogen)負責引物合成。上游引物序列為5'ACGTTGGATGTCACACTGCTGCCTCAGCTC3',下游引物序列為5'ACGTTGGATGACCCCCTTCTCCATCCACAT3',延伸引物序列為5'GCCCTCCCAGAAGAGGCAGACC3'。采用25uL的擴增反應體系,其中PCR擴增體系5uL,該體系中含有NanopureH2O1.85uL、PCR Buffer with MgCl2 (10×)0.625uL、MgCl2(25 mM)0.325uL、dNTPmix(25 mM)0.1uL、Primer mix (500nM each)1.0uL、Genomic DNA(5-10ng/uL)1.0uL、Hotstar Taq(?) (5U/uL)0.1uL。上下游引物各2.0uL, DNA模板4.0uL,用雙蒸水將總體積補充至25uL。PCR反應循環(huán)參數：94℃預變性15min,94℃變性20s,56℃復性0.5min,72℃延伸1min,共45個循環(huán),72℃延伸3min。利用大小合適的DNA標志物在6.0%的聚丙烯酰胺凝膠上電泳確認PCR產物。運用Mass Array檢測技術測定84例CHD患者和253例健康對照者SDF-1基因3’端rs1801157位點的基因型。Mass Array是基于單堿基引物延伸技術。Mass Array技術使用matrix-assisted激光分解電離time-of-flight (MALDI-TOF)質譜,可直接測定擴增產物的大小,其檢測產物的大小與特定的基因型相關。具體方案細節(jié),可參閱Sequenom Mass Array iPLEX平臺對于SNP基因分型的使用說明。2.2.3統(tǒng)計學處理采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理。根據質譜結果,計算基因位點基因型頻率及等位基因頻率,應用Hardy-Weinberg平衡方程計算出人群中每個等位基因3種基因型的理論值,然后與實際值進行比較(x2檢驗),以明確其分布是否符合Hardy-Weinberg平衡。計數資料比較采用χ2檢驗。計量資料符合正態(tài)或近似正態(tài)分布的以X±s表示,偏態(tài)分布指標用M(P25,P75)表示,將偏態(tài)分布資料進行對數轉換(ln),使之符合正態(tài)或近似正態(tài)分布,兩組間均數比較采用獨立樣本t檢驗,檢驗水準a=0.05。第三章玉溪地區(qū)漢族人群端粒酶逆轉錄酶基因多態(tài)性與冠心病相關性研究3.1研究對象研究對象中病例組情況同第二章。對照組257例樣本在該位點均成功分型,故全部納入對照組研究,其中(男性153例,女性104例,年齡分布18-58歲,平均33.9歲)。研究對象入選及排除標準、標本的采集及處理同第二章。3.2方法3.2.1生化檢測項目及方法均使用瑞士原裝進口Roche cobas c 701全自動生化分析儀及配套試劑檢測了TC、TG、HDL-C、LDL-C、UA、HCY、APOAl、APOB100、Lp(a)、TBIL、 DBIL、γ-GT共計12項生化指標。3.2.2基因組DNA提取、擴增及SNP檢測基因組DNA提取及擴增方法同第二章。hTERT基因1號內含子rs2736100位點用于擴增的上游引物序列為5'ACGTTGGATGTGACACCCCCACAAGCTAAG3’,下游引物序列為5'ACGTTGGATGACAAAGGAGGAAAAGCAGGG3延伸引物序列為5'TCCGTGTTGAGTGTTTCT3'.同樣采用Mass Array檢測技術測定hTERT基因1號內含子rs2736100位點基因型在84例CHD患者和257例健康對照者中的分布情況。2.2.3統(tǒng)計學處理同第二章。第四章基因易感性與數學評估模型聯合運用探索4.1研究對象分別為第二章中的病例組84例漢族CHD患者,對照組253例健康體檢漢族人群；第三章中的病例組84例漢族CHD患者,對照組257例健康體檢漢族人群。4.2方法4.2.1研究方法將第一章基于傳統(tǒng)危險因子得到的數學評估模型運用于第二和第三章研究對象中,計算每例樣本的模型值,按不同性別,分別比較兩組人群病例組和對照組的差異,以及不同等位基因或基因型間模型值的差異。4.2.2統(tǒng)計學處理采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件包,建立數據庫。計量資料用X±s表示,多樣本均數間比較采用方差分析,兩樣本均數間比較采用獨立樣本t檢驗,檢驗水準α=0.05。結果第一章玉溪地區(qū)漢族人群冠心病風險評估數學模型的建立與臨床評價通過嚴格質量控制的統(tǒng)計學分析,對臨床生化指標實施合理篩選,可極大提高預測CHD的診斷效能,研究結果最終顯示在本地區(qū)漢族人群中：age和lnHCY為男性和女性共同的危險因子,HDL-C為共同的保護因子,lnTBIL、lnTG和lnLp(a)為男性特有獨立相關因子,lnγ-GT為女性特有獨立相關因子。最終的男性CHD預測模型方程為：Probability(CHDmale final)=1/{1+exp-(-6.846+0.102 age-3.316HDL-C-0.677lnTG+0.481lnLp(a)+2.195lnHCY-0.725lnTBIL)}；最終的女性CHD預測模型方程為：Probability(CHDfemalefinal)=1/{1+exp-(-15.356+0.180age-3.105HDL-C+2.938lnHCY+0.904lnγ-GT)}.第二章玉溪地區(qū)漢族人群基質細胞衍生因子基因多態(tài)性與冠心病相關性研究rs1801157位點病例組基因型分布頻率如下：G/G為50例(59.5%),G/A為30例(35.7%),A/A為4例(4.8%)。對照組基因型分布頻率如下：G/G為120例(47.4%),G/A為111例(43.9%),A/A為22例(8.7%)。各基因型間差異無顯著性。病例組G和A等位基因分布頻率分別為77.4%和22.6%,對照組G和A等位基因分布頻率分別為69.4%和30.6%。病例組G等位基因頻率高于對照組(P=0.047),差異存在顯著性。玉溪地區(qū)主要民族傣族、哈尼族、彝族、漢族(對照組)間該位點基因型和等位基因頻率差異均存在顯著性,漢族對照組等位基因頻率還與國內外已有研究的多個民族或種族間差異存在顯著性。第三章玉溪地區(qū)漢族人群端粒酶逆轉錄酶基因多態(tài)性與冠心病相關性研究rs2736100位點病例組基因型分布頻率如下：G/G為15例(17.9%),G/T為48例(57.1%),T/T為21例(25.0%)。對照組基因型分布頻率如下：G/G為25例(9.7%),G/T為171例(66.5%),T/T為61例(23.7%)。病例組G/G基因型頻率高于對照組(P=0.044),差異存在顯著性。病例組G和T等位基因分布頻率分別為46.4%和53.6%,對照組G和T等位基因分布頻率分別為43.0%和57.0%,等位基因分布頻率兩組間無顯著性差異。玉溪地區(qū)主要民族傣族、哈尼族、彝族、漢族(對照組)間該位點基因型和等位基因頻率差異均存在顯著性。第四章基因易感性與數學評估模型聯合運用探索在rs1801157和rs2736100兩個基因位點,男性和女性病例組模型計算值均高于對照組,差異有顯著性意義；在rs1801157位點,男性G等位基因組模型計算值高于A等位基因組模型計算值,而女性G等位基因組模型計算值低于A等位基因組模型計算值；在rs2736100位點,男性和女性均為易感基因型G/G組模型計算值最高。結論1.通過嚴格質量控制的統(tǒng)計學分析,對常見生化指標實施合理篩選,可以得到較為理想的CHD風險評估模型。2.病例對照研究顯示,SDF-1基因rs1801157位點G等位基因可能為玉溪地區(qū)漢族人群CHD的相關危險因素,該基因位點SNP存在民族或種族差異性。3.病例對照研究顯示,hTERT基因rs2736100位點G/G基因型可能為玉溪地區(qū)漢族人群CHD的相關危險因素,不同民族間該位點SNP存在差異性。4.基因易感性與風險評估數學模型間存在一定關聯性,將基因易感性因素與傳統(tǒng)危險因子進行有機結合,可能會完善和提高對CHD評估的效能。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R541.4;R446.1

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5 楊芳;金佩佩;王學鋒;李薇;丁秋蘭;王冠軍;王鴻利;;2例新的基因突變導致遺傳性蛋白S缺陷癥[A];中華醫(yī)學會第七次全國檢驗醫(yī)學學術會議資料匯編[C];2008年

6 王貴;裘衛(wèi)東;;基因在疼痛與鎮(zhèn)痛中的影響[A];浙江省醫(yī)學會疼痛學分會成立大會暨首屆浙江省醫(yī)學會疼痛學分會學術年會論文匯編[C];2011年

7 孟巖;張續(xù)德;施惠平;趙時敏;姚鳳霞;蘇亮;黃尚志;;顱額鼻綜合征的基因突變研究[A];第八次全國醫(yī)學遺傳學學術會議(中華醫(yī)學會2009年醫(yī)學遺傳學年會)論文摘要匯編[C];2009年

8 曹林枝;;P53基因及其分子生物學作用[A];廣西生物化學與分子生物學會第六次學術研討會論文摘要[C];2003年

9 吳雪瓊;張俊仙;李洪敏;梁建琴;鐘敏;王巍;;結核分支桿菌耐藥基因的研究[A];中國防癆協(xié)會全國學術會議大會學術報告[C];2001年

10 楊芳;金佩佩;王學鋒;丁秋蘭;王鴻利;李薇;王冠軍;;2例新的基因突變導致遺傳性蛋白S缺陷癥[A];第11次中國實驗血液學會議論文匯編[C];2007年

相關重要報紙文章 前10條

1 報道員 周谷風;基因突變是好是壞[N];新華每日電訊;2010年

2 孫浩;基因檢測：為防病摘除還健康的器官？[N];新華每日電訊;2006年

3 張民;英展開癌癥相關基因突變測定研究[N];中國醫(yī)藥報;2007年

4 本報記者 李禾;吸煙導致的基因突變可代代相傳？[N];科技日報;2010年

5 醫(yī)學博士 科學松鼠會成員 致樺;基因檢測是與非[N];中國經營報;2010年

6 本報記者 王丹;天賦基因檢測：預測未來還是娛樂大眾[N];健康報;2010年

7 江蘇省中醫(yī)院轉化醫(yī)學中心 賴仁勝;基因檢測放任自流態(tài)勢需扭轉[N];健康報;2011年

8 本報實習記者 楊璇;“基因保存”服務沒價值[N];北京科技報;2010年

9 實習生 劉冰玉;檢測癌癥基因能否一紙完成？[N];科技日報;2012年

10 記者 耿建擴 通訊員 李晉陶 程益聰;人類8種新發(fā)基因突變被發(fā)現[N];光明日報;2013年

相關博士學位論文 前10條

1 肖珊;維吾爾族2型糖尿病相關基因的多態(tài)性及基因—基因、基因—環(huán)境交互作用研究[D];新疆醫(yī)科大學;2015年

2 于韶榮;惡性腫瘤患者血漿KRAS基因突變檢測[D];南京大學;2011年

3 楊琳;晚期非小細胞肺癌EGFR基因突變狀態(tài)的血清多肽質譜研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院;2016年

4 馬亞琳;非綜合征型耳聾患者基因突變熱點篩查及一個耳聾家系MYO7A基因新突變分析[D];山東大學;2016年

5 崔亞娟;第一部分 慢性中性粒細胞白血病臨床特征及基因突變的研究 第二部分 慢性粒單核細胞白血病基因突變的研究及預后意義[D];北京協(xié)和醫(yī)學院;2016年

6 馮磊;基于臨床生化指標的冠心病預測模型建立及其與基因易感性關聯的探索研究[D];南方醫(yī)科大學;2016年

7 金佩佩;遺傳性FⅫ缺陷癥分子機制及血小板相關疾病研究[D];上海交通大學;2015年

8 茅江峰;不同基因突變對特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥患者的臨床特點、隱睪和生精療效的影響[D];北京協(xié)和醫(yī)學院;2013年

9 楊昭慶;云南省兩種遺傳性血液疾病的基因突變研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學;2001年

10 李冰;第一部分 原發(fā)性骨髓纖維化患者基因突變的研究 第二部分 原發(fā)性骨髓纖維化患者的細胞遺傳學研究 第三部分 血清鐵蛋白是中國骨髓增生異常綜合征中危-1組患者的獨立預后因素[D];北京協(xié)和醫(yī)學院;2014年

相關碩士學位論文 前10條

1 李娟;Fabry病GLA基因變異與臨床表現的相關研究[D];石河子大學;2015年

2 楊浩;Peutz-Jeghers綜合征的STK11基因突變研究[D];川北醫(yī)學院;2015年

3 周雙才;非小細胞肺癌EGFR基因突變狀態(tài)與中醫(yī)體質的相關性研究[D];福建中醫(yī)藥大學;2015年

4 王慶泊;胃腸道間質瘤c-kit基因檢測臨床意義的研究（附119例分析）[D];河北醫(yī)科大學;2015年

5 錢曉燕;EGFR及KRAS基因突變臨床檢測方法學比較及其影響因素分析[D];北京協(xié)和醫(yī)學院;2015年

6 顧棚;偶蹄目TLR1-4基因的分子進化研究[D];四川農業(yè)大學;2014年

7 王薇;ARVC患者和正常人群橋�；蛲蛔兗癝NP比較研究[D];南京醫(yī)科大學;2013年

8 郭秀;92例骨髓增殖性腫瘤JAK2V617F基因的檢測及其臨床意義[D];大連醫(yī)科大學;2015年

9 蔡浩;青海晚期NSCLC患者EGFR基因突變狀態(tài)與臨床病理特征及療效的關系[D];青海大學;2016年

10 陳興旺;TTR基因突變c.-743A＞T對該基因表達的影響[D];遵義醫(yī)學院;2016年

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本文編號：2176106