【摘要】：(一)觸珠蛋白-CD163-氧應(yīng)激誘導(dǎo)型血紅素加氧酶1 (Hp-CD163-HO-0)通路基因多態(tài)性及交互作用與二型糖尿病并發(fā)冠心病患者的相關(guān)性研究一、研究背景：Ⅱ型糖尿病(T2DM)合并冠心病(CAD)患者冠脈血管彌漫病變較多,狹窄程度較重,且在支架術(shù)后再狹窄發(fā)生概率及死亡率均顯著增加。觸珠蛋白(Hp)是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,主要是通過(guò)與游離的血紅蛋白(Hb)結(jié)合形成Hp-Hb復(fù)合物,經(jīng)巨噬細(xì)胞胞吞作用被CD163攝取后分解,以削減血紅蛋白對(duì)組織的氧化損傷。Hp有三種基因型：Hp1-1、Hp2-1和Hp2-2。其中Hp2與T2DM患者CAD的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系。Hp-CD163-HO-1(觸珠蛋白-CD163-氧應(yīng)激誘導(dǎo)型血紅素氧化酶1通路)是影響血紅蛋白清除率的重要通路,目前已證實(shí)的多為該通路蛋白血漿表達(dá)水平與CAD的關(guān)系,而Hp-CD163-HO-1通路的基因多態(tài)性與CAD相關(guān)性研究并不明確,基因交互作用的研究更未見(jiàn)報(bào)道,基于Hapmap、Haploreg V2及SNP Function Prediction等生物信息學(xué)軟件,可以篩選出通路主要基因的具有生物學(xué)功能的tagSNPs,通路基因多態(tài)性的研究提供依據(jù)。二、研究目的：本研究擬在通過(guò)研究Hp-CD63-HO-1信號(hào)通路中主要蛋白的基因交互作用探索其與T2DM患者CAD發(fā)生及發(fā)展的關(guān)聯(lián)。三、研究方法：SNPs檢測(cè)方法使用Taqman qRT-PCR法,Hp基因分型使用PCR電泳法；入選2010年-2015年入院行造影檢查的患者,分別將冠脈狹窄程度是否≥50%、冠脈狹窄程度≥50%且無(wú)事件發(fā)生或支架植入的患者的SYNTAX評(píng)分作為T(mén)2DM患者CAD風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度分析的觀察指標(biāo),使用Plink及GMDR分析通路基因SNP及其交互作用在T2DM患者中與CAD發(fā)生及發(fā)展的相關(guān)性。四、研究結(jié)果：1.所有被檢測(cè)的SNPs中,Hp及rs2071748、rs2070874由于不符合H-W平衡(P0.05),通路上其余位點(diǎn)列入分析。在校正性別、年齡、BMT、吸煙史、高血壓、高脂血癥、其他部位動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素使用及HbA1c水平之后,加性模型關(guān)聯(lián)分析顯示,HMOX1的tagSNP rs743811與T2DM患者合并CAD相關(guān)(OR1.41,95% CI 1.09,1.86)。基因型模型分析得出CD163的tagSNP rs11054072 GA:AA (OR0.6995%C10.47,1.00)：及IL4的tagSNP rs3756074 TT:CC (OR2.06 95%CI 1.13,3.75)與T2DM患者CAD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在關(guān)聯(lián)。2.所有被檢測(cè)的SNPs中,Hp由于不符合H-W平衡(P0.05),在后續(xù)分析中被排除。在校正性別、年齡、BMI、吸煙史、高血壓、高脂血癥、其他部位動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素使用及HbA1c水平之后,加性模型分析得出IL10的tagSNP rs3790622表現(xiàn)出于與SYNTAX評(píng)分的正相關(guān)(β 4.95,95%CI0.88,9.02)；基因型模型分析則得到,HMOX1的tagSNP rs743811 TC:CC (β-0.48, 95%CI-7.680,-0.48); IFN γ的rs2069705 AG:GG (β-3.9295%CI-7.39,-0.45)分別表現(xiàn)出基因型與SYNTAX評(píng)分,即T2DM患者CAD的冠脈狹窄嚴(yán)重程度的線(xiàn)性相關(guān)。3.矯正協(xié)變量后的GMDR交互作用分析所示,位點(diǎn)IFNγ的tagSNP rs2069705、IL10的tagSNP rs3790622, IL6的tagSNP rs1800796, HMOX1的tagSNP rs743811與IL10的tagSNP rs1800871分別存在交互作用,并且與T2DM患者冠脈狹窄程度相關(guān)(P0.05)。五、研究結(jié)論：1. 關(guān)聯(lián)分析顯示HMOX1的tagSNP rs743811、CD163的tagSNP rs11054072及IL4的tagSNP rs3756074與T2DM患者CAD發(fā)生相關(guān)；2. HMOX1的tagSNP rs743811、IL10的tagSNP rs3790622及IFNγ的tagSNP rs2069705與T2DM冠脈狹窄嚴(yán)重程度相關(guān)：3. 多位點(diǎn)交互作用得到位點(diǎn)HMOX1的tagSNP rs743811、IL4的tagSNP rs3756074及位點(diǎn)IL6的tagSNP rs1800796,HMOX1的tagSNP rs743811與IFNγ的tagSNP rs1800871分別在T2DM并發(fā)CAD患者冠脈狹窄嚴(yán)重程度中存在交互作用。(二)基因多態(tài)性及其交互作用與二型糖尿病并發(fā)冠心病患者的相關(guān)性研究一、研究背景：影響T2DM心血管病并發(fā)癥的機(jī)制有機(jī)制內(nèi)的高血糖狀態(tài)、胰島素抵抗、肥胖、脂代謝異常、血流動(dòng)力學(xué)紊亂、氧化還原及炎癥反應(yīng)等等。本研究的關(guān)注點(diǎn)在于先有的對(duì)糖尿病心血管病并發(fā)癥的遺傳學(xué)認(rèn)識(shí)。希望基于發(fā)現(xiàn)基因、堿基及結(jié)構(gòu)的變異與T2DM或者CAD的保護(hù)作用或促進(jìn)作用的關(guān)聯(lián),更進(jìn)一步認(rèn)識(shí)T2DM患者CAD的復(fù)雜機(jī)制,構(gòu)建個(gè)體化用藥及疾病直接的關(guān)聯(lián)二、研究目的：本研究擬在通過(guò)探索主要與T2DM并發(fā)癥不同機(jī)制相關(guān)的基因交互作用探索其與T2DM患者CAD發(fā)生及發(fā)展的關(guān)聯(lián)。三、研究方法：依據(jù)Pubmed檢索出的139個(gè)已報(bào)道的與糖尿病心血管病并發(fā)癥及其他并發(fā)癥相關(guān)的SNPs,經(jīng)SNP Function Prediction及Haploreg V2生物信息學(xué)軟件檢索出49個(gè)具有潛在遺傳功能的SNPs,通過(guò)Sequemon MassArry平臺(tái),進(jìn)行SNPs測(cè)定。抽取2010年-2015年入院行造影檢查的患者,分別將冠脈狹窄程度是否≥50%、冠脈狹窄程度≥50%且無(wú)事件發(fā)生或支架植入的患者的SYNTAX評(píng)分作為T(mén)2DM患者CAD風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度分析的觀察指標(biāo),使用Plink及GMDR分析待測(cè)SNPs及其交互作用在T2DM患者中與CAD發(fā)生及發(fā)展的相關(guān)性四、研究結(jié)果：1.所有被檢測(cè)的SNPs中,rs20417由于不符合H-W平衡(P0.05),在后續(xù)分析中被排除。在校正性別、年齡、BMI、吸煙史、高血壓、高脂血癥、其他部位動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素使用及HbA1c水平等協(xié)變量之后,加性模型分析得出CDKN2BAS的位點(diǎn)rs10120688 (OR 0.63,95%CI 0.40-0.98), ADIPOR1的位點(diǎn)rs10920531 (OR 1.64,95%CI 1.07-2.50), rs12733285 (OR 0.33,95%CI 0.13-0.83), rs7539542 (OR 1.83,95%CI 1.20-2.78)表現(xiàn)出于與CAD風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián);基因型分析結(jié)果顯示,ADIPOR1的位點(diǎn)rs10920531 CC:AA(OR2.75,95%CI 1.14,6.65), rs1342387 AA:GG (OR 0.45,95%CI 0.24,0.86), rs7539542 CC:GG (OR3.06, 95%CI 1.27,7.41)及CG:GG(OR2.14,95% CI 1.13,4.08);COX2的位點(diǎn)rs2066826 AA:GG (OR 0.26,95%CI 0.07,0.93與CAD風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。2.所有被檢測(cè)的SNPs中,rs1883025及rs20417由于不符合H-W平衡(P0.05),在后續(xù)分析中被排除。在校正性別、年齡、BMI、吸煙史、高血壓、高脂血癥、其他部位動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素使用及HbA1c水平等協(xié)變量之后,CD40的位點(diǎn)rs 1535045 (β-3.58,95%CI -6.59,-0.58); PLA2G7的位點(diǎn)rs7756935 (β 5.09,95%CI 1.34,8.85); SELP的位點(diǎn)另外rs3917782 (β-10.73,95%CI-20,74,-0.72)表現(xiàn)出與SYNTAX評(píng)分相關(guān)；基因型分析結(jié)果顯示,ADIPOR1的位點(diǎn)rs1342387 AA:GG (β-7.00,95%CI -13.51,-0.48), CD40的位點(diǎn)rs1535045 TT:CC (β-6.75,95%CI -13.11,-0.38)分別表現(xiàn)出基因型與SYNTAX評(píng)分的線(xiàn)性相關(guān),提示與T2DM并發(fā)CAD患者的冠脈狹窄嚴(yán)重程度相關(guān)。3.矯正協(xié)變量后的GMDR交互分析所示,位點(diǎn)CD40的位點(diǎn)rs1535045與CD40的位點(diǎn)rs1535045、TBXA2R的位點(diǎn)rs1131882、CD40的位點(diǎn)rs1535045與RGS7的位點(diǎn)rs2502448分別存在交互作用,并且與T2DM并發(fā)CAD患者冠脈狹窄程度相關(guān)。五、研究結(jié)論：1. 關(guān)聯(lián)分析得到CDKN2BAS的位點(diǎn)rs10120688, ADIPOR1的位點(diǎn)rs10920531、 rs12733285、rs1342387、rs7539542, COX2的位點(diǎn)rs2066826與T2DM患者CAD發(fā)生相關(guān)；2. PLA2G7的位點(diǎn)rs7756935、SELP的位點(diǎn)rs3917782、ADIPOR1的位點(diǎn)rs1342387及CD40的位點(diǎn)rs1535045與T2DM患者SYNTAX評(píng)分相關(guān);3. 多位點(diǎn)交互作用顯示位點(diǎn)CD40的位點(diǎn)rs1535045與COX2的位點(diǎn)rs2066826、 TBXA2R的位點(diǎn)rs1131882、CD40的位點(diǎn)rs1535045與RGS7的位點(diǎn)rs2502448在T2DM患者CAD嚴(yán)重程度中存在交互作用。一、研究背景：動(dòng)脈粥樣硬化是包括冠心病在內(nèi)的多種血管疾病的共同病理基礎(chǔ),其與相關(guān)的血栓形成所致的心、腦血管事件是目前發(fā)達(dá)國(guó)家致死和致殘的最主要原因。血脂異常在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中起著不可或缺的作用。他汀類(lèi)藥物能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制乙酰輔酶A和乙酰輔酶A向甲羥戊酰轉(zhuǎn)換,從而抑制膽固醇和異戊間二烯化合物的形成,降低血中總膽固醇含量,并改善血脂異常。同時(shí)他汀類(lèi)藥物也被多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明可以通過(guò)改善內(nèi)皮功能、減少血小板黏附、降低氧化應(yīng)激、促進(jìn)斑塊穩(wěn)定、消炎和直接的心肌保護(hù)作用,影響冠心病患者的臨床預(yù)后。隨著他汀類(lèi)藥物在臨床的廣泛應(yīng)用,以及臨床研究的不斷深入,其不良反應(yīng)已引起足夠的重視。二、研究目的： 分析服用他汀類(lèi)藥物發(fā)生不同程度肌病的臨床特點(diǎn)。三、研究方法： 收集并整理分析2007年1月～2012年12月期間,報(bào)告至北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)完整的他汀類(lèi)藥物所致肌病的不良反應(yīng)(ADR)病例。根據(jù)是否發(fā)生橫紋肌溶解分別定義為一般程度肌病組及橫紋肌溶解組,并比較二組臨床特點(diǎn)、用藥情況、轉(zhuǎn)歸等。單因素分析率的比較使用F檢驗(yàn),均值的比較用t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析使用Spearman分析。四、研究結(jié)果： 共收集160例服用他汀類(lèi)藥物所致肌病患者,平均年齡為64.2±13.6歲,男性82例(51.2%),女性78例(48.8%),肌病相關(guān)ADR發(fā)生時(shí)間從服藥即刻至服藥4年。臨床表現(xiàn)為肌痛、肌炎、無(wú)癥狀肌酶升高或橫紋肌溶解癥表現(xiàn)。所有肌病相關(guān)ADR病例中,橫紋肌溶解組54例(33.8%),一般程度肌病組106例(66.3%)。組間年齡均值分別為(68.5±15.4)歲及(62.0±12.4)歲,組間年齡均值存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.004)；男女比例分別為25例：29例(46.3%：53.7%)及57例：49例(53.8%：46.2%),組間性別比較差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.406)；服用高劑量他汀類(lèi)藥物的例數(shù)分別為24例(44.4%)及26例(16.5%),(X2=16.45,P0.001)；服用辛伐他汀的例數(shù)分別為38例(70.4%)及34例(32.1%),(X2=21.20,P0.001)。進(jìn)一步Spearman相關(guān)性分析顯示：年齡、服用高劑量他汀及服用辛伐他汀均與肌病相關(guān)ADR嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(P0.001),相關(guān)系數(shù)(r)分別為0.305、0.290和0.364。共4例死亡病例,年齡在71～85歲,均有較高劑量他汀類(lèi)藥物的用藥史,其中3例病史明確的患者均存在復(fù)雜合并疾病、急性病程或復(fù)雜合并用藥史。五、研究結(jié)論： 發(fā)生肌病相關(guān)ADR中,高齡、服用高劑量他汀、服用辛伐他汀的患者相應(yīng)ADR的嚴(yán)重程度更高。一、研究背景：左心室血栓(LVT)形成是急性心肌梗死(AMI)嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,在急性前壁心肌梗死,尤其是廣泛前壁心肌梗死中的發(fā)生率更高,LVT脫落后主要致使體循環(huán)動(dòng)脈栓塞,可引起腦、脾和腎等重要臟器功能障礙及肢體功能障礙而產(chǎn)生嚴(yán)重后果。因此,如何預(yù)防、預(yù)測(cè)及早期診斷LVT形成,在心內(nèi)科臨床工作中起著相當(dāng)重要的作用。但國(guó)際上對(duì)LVT的前瞻性與回顧性研究得到的LVT發(fā)生率相差較大,且對(duì)LVT防治的研究結(jié)果并不一致,并未能確切指導(dǎo)臨床。二、研究目的：分析AMI合并LVT形成的臨床特征及危險(xiǎn)因素,為AMI早期評(píng)估LVT形成的危險(xiǎn)因素提供補(bǔ)充依據(jù)。三、研究方法：通過(guò)檢索阜外心血管病醫(yī)院病歷檢索系統(tǒng),從2003年至2013年診斷為心肌梗死的13732例病人中檢所得到LVT形成的病人96例,隨機(jī)選取同一時(shí)間段入院的、性別與年齡相匹配的無(wú)LVT的AMI對(duì)照組患者92例,應(yīng)用COX回歸擬合條件Logistic回歸方法,分析LVT組及AMI組二組之間的差異。四、研究結(jié)果：1.臨床特征：LVT發(fā)生率為0.7%。組間性別、年齡、BMI、吸煙史、基礎(chǔ)疾病(如高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦卒中、或者深靜脈血栓等)、入院前病程、首次入院后影像學(xué)檢查時(shí)間均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。11例LVT患者及20例心肌梗死患者于心肌梗死癥狀發(fā)生24hrs內(nèi)入院,其他LVT及心肌梗死患者均為心肌梗死后1月內(nèi)擬行進(jìn)一步治療的患者。三支病變的患者比例在兩組之間也無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。一例LVT患者在溶栓后20天出現(xiàn)腹痛疼痛及下肢麻痹,MDR證實(shí)腦栓塞形成,同時(shí)由典型癥狀體征判斷出其腸系膜上動(dòng)脈栓塞形成。2.危險(xiǎn)因素：將心肌梗死部位、心肌梗死引發(fā)的室顫、Killip分級(jí)、急性血運(yùn)重建(溶栓、急診PCI、CABG)列入組間臨床單因素特征分析比較,結(jié)果顯示,心肌梗死部位(前壁及廣泛前壁心肌梗死)在組間存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.001)。將超聲心動(dòng)圖診斷信息如左室收縮壓、嚴(yán)重室壁節(jié)段性運(yùn)動(dòng)異常、中重度二尖瓣返流、心包積液及室壁瘤形成均列入分析,結(jié)果顯示,左室收縮壓、左室收縮壓≤40,嚴(yán)重室壁節(jié)段性運(yùn)動(dòng)異常、心包積液及左室室壁瘤形成在LVT組及AMI組之間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。通過(guò)Cox擬合的多因素條件Logistic模型矯正后發(fā)現(xiàn),LVT形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素主要是較低的LVEF值(OR=0.891,95%CI 0.828-0.960)、廣泛前壁(OR=6.403,95%CI 1.769-23.169)、嚴(yán)重節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常(OR=7.348,95% 1.323-40.819),室壁瘤形成(OR=6.955,95%CI 1.673-28.921)。五、研究結(jié)論：廣泛前壁心肌梗死、LVEF值較低,嚴(yán)重節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常、室壁瘤形成是LVT形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
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【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R541.4;R587.2
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本文編號(hào)：2133278