【摘要】：研究背景原發(fā)性高血壓(以下簡稱高血壓)是最常見的慢性非傳染性疾病,也是心、腦血管疾病的首要危險(xiǎn)因素。高血壓具有地域分布廣、性別差異明顯和隨年齡增加等流行病學(xué)特點(diǎn)。目前研究結(jié)果顯示:青春期前,男性與女性血壓水平無明顯差異;育齡期內(nèi)(青春期后至圍絕經(jīng)期),女性高血壓的發(fā)病率明顯低于同齡男性;而圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期,女性高血壓的患病率明顯高于同齡男性。不同生理階段中高血壓病的這種性別差異現(xiàn)象受到高度關(guān)注。在女性人群中,高血壓的發(fā)病率隨年齡增長而升高。圍絕經(jīng)期女性高血壓的患病率為26.7%,絕經(jīng)后女性高血壓的患病率是圍絕經(jīng)期女性的2倍。校正年齡因素的影響后,絕經(jīng)后女性患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)仍明顯高于育齡期女性,同時(shí),育齡期卵巢早衰患者中高血壓的患病率較同齡健康女性明顯升高。提示,女性生殖激素的缺失可能與其高血壓的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)。女性生殖激素主要包括卵泡刺激素、黃體生成素、雌激素、孕激素、催乳素等。雌激素,以雌二醇(estradiol,E_2)為主;孕激素,以孕酮(progesterone,P)為主。E_2和P均是一種甾體類固醇激素,對(duì)女性生殖周期的形成、第二性征的生長和發(fā)育、生殖機(jī)能的完善以及多個(gè)系統(tǒng)的健康均起著至關(guān)重要的作用。育齡期女性在其正常的生理周期內(nèi),血壓隨著生殖激素水平的波動(dòng)表現(xiàn)出相應(yīng)改變,這一現(xiàn)象體現(xiàn)出了正常生理周期內(nèi)激素水平對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用。圍絕經(jīng)期伴隨的一系列生殖激素的生理性變化影響著眾多疾病的發(fā)病進(jìn)程。絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素濃度下降了 60%,使得雄激素比例升高,缺乏了"女性優(yōu)勢",這種變化可能導(dǎo)致了血壓的升高。因此,可以推測,育齡期女性較低的高血壓發(fā)病率可能與體內(nèi)較高的E_2、P水平有關(guān)。育齡期較高的E_2和P水平與其圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后血壓之間的關(guān)聯(lián)性尚未見報(bào)道。因此,育齡期女性自身體內(nèi)含有天然高E_2和(或)P與其絕經(jīng)后血壓和血管內(nèi)皮功能間的關(guān)系值得深入探討。研究目的本研究以育齡期女性體內(nèi)的E_2和P水平為切入點(diǎn),通過建立人工大鼠動(dòng)情周期模型探討育齡期大鼠體內(nèi)不同的E_2和P水平與其圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后血壓之間的關(guān)聯(lián)性和作用機(jī)制。研究結(jié)果可為育齡期女性體內(nèi)E_2和(或)P水平與絕經(jīng)后患高血壓風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性評(píng)估提供可參考性的理論依據(jù),為絕經(jīng)后女性高血壓的預(yù)防與控制工作提供有針對(duì)性的建議。研究方法1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康雌性Wistar大鼠(10周齡,200士 10g)共160只,由山東大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心分兩批次提供。第一批次100只用于第Ⅰ階段實(shí)驗(yàn),第二批次60只用于第Ⅱ階段實(shí)驗(yàn)。動(dòng)物飼養(yǎng)在恒溫(22±0.5℃C)恒濕(50%～60%)的無特定病原體(no specific pathogens,SPF)動(dòng)物房內(nèi),自由進(jìn)食飼料和自來水。2.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)該實(shí)驗(yàn)研究共分兩個(gè)階段。第Ⅰ階段:探討育齡期不同的17-βE_2和P水平對(duì)圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后血壓的影響和變化趨勢。第Ⅱ階段:在第Ⅰ階段的基礎(chǔ)上探討育齡期高17-βE_2水平(17-βE_2:P=3:1/3)或高P水平(P:17-βE_2=3:1/3)對(duì)圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后血壓的影響。第Ⅰ階段實(shí)驗(yàn)用100只大鼠在適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后,隨機(jī)分為5組:低劑量的雌激素和孕激素組(lowdose17-βE_2pluslowdoseP,LELP)、正常劑量的雌激素和孕激素組(normal dose 17-βE_2plus normal dose P,NENP)、高劑量的雌激素和孕激素組(high dose 17-βE_2plus high dose P,HEHP)、卵巢切除組、假手術(shù)組。第Ⅱ階段實(shí)驗(yàn)用60只大鼠在適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后,隨機(jī)分為3組:高劑量雌激素組(high dose 17-β E_2 plus low dose P,HELP)、高劑量孕激素組(high dose Ppluslowdose17-βE_2,HPLE)、卵巢切除組。每組 20 只。2.建立動(dòng)物模型第Ⅰ階段和第Ⅱ階段實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均在卵巢切除后(假手術(shù)組除外)經(jīng)過育齡模擬期、圍絕經(jīng)模擬期和絕經(jīng)模擬期,以觀察育齡模擬期體內(nèi)不同的17β-E_2和(或)P水平對(duì)圍絕經(jīng)模擬期和絕經(jīng)模擬期血壓的影響。育齡模擬期:以文獻(xiàn)提供的模擬育齡大鼠自然動(dòng)情周期的激素劑量作為參考劑量,本次實(shí)驗(yàn)第Ⅰ階段和第Ⅱ階段各組動(dòng)物17-βE_2、P的實(shí)驗(yàn)劑量見表2。將17-β E_2、P分別溶于花生油,每日16:00-18:00灌胃給藥,灌胃體積為0.1 mL/1 00g。6天為一動(dòng)情周期,共持續(xù)8個(gè)動(dòng)情周期。卵巢切除組和假手術(shù)組給予同等體積的花生油作為對(duì)照組。圍絕經(jīng)模擬期:在育齡模擬期實(shí)驗(yàn)劑量的基礎(chǔ)上,各周期依次遞減1/2,共持續(xù)5個(gè)周期。自第9周始,至第13周末結(jié)束。絕經(jīng)模擬期:在上述圍絕經(jīng)模擬期之后完全停止給予激素的6個(gè)連續(xù)周期。自第14周始,至第19周末結(jié)束。3.動(dòng)脈觀測指標(biāo)的測量與樣本的收集動(dòng)脈觀測指標(biāo)包括收縮壓(systolic blood pressure.SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、心率(heart rate,HR)。采用 BP-1998A-大、小鼠智能無創(chuàng)血壓計(jì),在同一個(gè)動(dòng)情周期中的間情期測量尾部動(dòng)脈血壓。測量血壓的同時(shí)測量動(dòng)物體質(zhì)量。分別在卵巢切除前、育齡模擬期末、圍絕經(jīng)模擬期各周期及絕經(jīng)模擬期末收集樣本,每個(gè)時(shí)間點(diǎn)(除絕經(jīng)模擬期末)各組均收取2只大鼠血清和腹主動(dòng)脈樣本,-80℃C冰箱保存。4.血清激素、ER-β相關(guān)蛋白和mRNA表達(dá)水平的檢測采用酶聯(lián)免疫吸附測定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法檢測血清樣本中的E_2、P濃度和腹主動(dòng)脈樣本中的雌激素受體-β(estrogen receptor-β,ER-β)、血管緊張素 Ⅱ-1 型受體(angiotensin Ⅱ type-1 receptor,AT1R)、血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelial growth factor,VEGF)的蛋白表達(dá)水平。采用半定量RT-PCR技術(shù)分別檢測各腹主動(dòng)脈樣本中ER-β mRNA、VEGF mRNA、AT1R mRNA的表達(dá)情況。5.統(tǒng)計(jì)分析方法數(shù)據(jù)采用SPSS19.0軟件統(tǒng)計(jì)分析。采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)資料的方差分析比較各模擬期內(nèi)組間血壓指標(biāo)及體重的差異。采用Pearson相關(guān)性分析用于分析相關(guān)蛋白與其mRNA表達(dá)水平、血清激素水平、血壓水平的相關(guān)性。通過單因素方差分析或非參數(shù)秩和檢驗(yàn)(Kruskal-Wallis H檢驗(yàn))比較各組單個(gè)時(shí)間點(diǎn)內(nèi)激素濃度、蛋白及其mRNA表達(dá)的差異。P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果1.育齡期不同雌激素和孕激素水平對(duì)圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后血壓的影響(1)動(dòng)脈指標(biāo)變化育齡模擬期內(nèi),組間處理因素明顯影響各組的DBP,HEHP明顯升高大鼠的SBP 和 DBP(PSBP=0.027,PDBP=0.005)。圍絕經(jīng)模擬期,組間處理因素明顯影響闈絕經(jīng)模擬期內(nèi)各組的DBP。兩兩比較結(jié)果顯示,NENP、HEHP組的DBP明顯高于對(duì)照組(卵巢切除組)(PNENP=0.047;PHEHP=0.013)。絕經(jīng)模擬期,組間處理因素及時(shí)間與組間處理因素的交互作用影響著絕經(jīng)模擬期內(nèi)各組的SBP和DBP。兩兩比較結(jié)果顯示,HEHP組明顯升高其絕經(jīng)模擬期內(nèi)的 DBP(P=0.037)。(2)激素水平變化HEHP和NENP組內(nèi)大鼠血清E_2濃度明顯升高(P0.001),LELP組內(nèi)血清E_2濃度明顯降低(PP0.05)。HEHP組和NENP組內(nèi)大鼠血清P濃度在育齡模擬期和圍絕經(jīng)模擬期升高(P0.001),HEHP組血清P濃度在絕經(jīng)模擬期升高(P0.001)。2.育齡期高雌激素或高孕激素對(duì)圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后血壓的影響(1)動(dòng)脈指標(biāo)變化育齡模擬期內(nèi),組間處理因素影響該時(shí)期內(nèi)各組的SBP和DBP,HELP組和HPLE組的SBP均明顯升高(HELP組:PSBP=0.011.P PHR=0.030;HPLE組:PSBP=0.041,PHR=0.061)。圍絕經(jīng)模擬期,組間處理因素影響各組的SBP和DBP。HELP組和HPLE組的SBP均升高,HELP組的DBP升高,HPLE組的脈壓差增大(HELP組:PsBP=0.002,PDBP=0.010;HPLE 組:PSBP=0.009,PDBP=0.674)。絕經(jīng)模擬期,組間處理因素影響各組的SBP和DBP。HELP組與HPLE組的 SBP 均升高,HELP 組的 DBP 明顯升高(HELP 組:PSBP=0.001.PDBP=0.004;HPLE組:PSBP=0.001,PDBP=0.272)。(2)激素水平變化HELP組血清E_2水平和HPLE組血清P水平在各模擬期內(nèi)均明顯升高(P0.05)。3.育齡期不同雌激素和(或)孕激素對(duì)ER-β等相關(guān)蛋白和mRNA表達(dá)水平的影響(1)育齡期不同雌激素和孕激素對(duì)ER-β、VEGF、AT1R蛋白和mRNA表達(dá)水平的影響NENP組和HEHP組內(nèi)腹主動(dòng)脈ER-β蛋白及其mRNA的表達(dá)水平在育齡模擬期和闈絕經(jīng)模擬期明顯升高(P0.001)。腹主動(dòng)脈中ER-β的蛋白表達(dá)水平與血清 E_2、P 濃度正相關(guān)(rE_2=0.670,PE_20.001;rP=0.640.PP0.001)。ER-β mRNA的表達(dá)水平與其蛋白白表達(dá)水平密切相關(guān)(r=0.864.P0.001)。NENP組、HEHP組腹主動(dòng)脈樣本中VEGF蛋白及其mRNA的表達(dá)水平在育齡模擬期和圍絕經(jīng)模擬期明顯升高(P0.001)。血清E=2和P與腹主動(dòng)脈中VEGF 蛋白的表達(dá)水平正相關(guān)(rE_2=0.824.PE_20.001;rP=0.777.PP0.001)。VEGFa mRNA的表達(dá)水平與其蛋白表達(dá)水平密切相關(guān)(r=0.827,P0.001)。HEHP組內(nèi)腹主動(dòng)脈AT1R蛋白及其mRNA表達(dá)水平在育齡模擬期和圍絕經(jīng)模擬期明顯升高(P0.01)。血清E_2 與腹主動(dòng)脈中AT1R的蛋白表達(dá)水平正相關(guān)(r=0.209.P=0.046)。AT1R mRNA的表達(dá)水平與其蛋白表達(dá)水平密切相關(guān)(r=0.657,P0.001)。(2)育齡期高雌激素或高孕激素對(duì)ER-β、VEGF、AT1R蛋白和mRNA表達(dá)水平的影響HELP組腹主動(dòng)脈ER-β蛋白及其mRNA表達(dá)水平在育齡模擬期和圍絕經(jīng)模擬期明顯升高(P0.001);HPLE組腹主動(dòng)脈ER-βmRNA表達(dá)水平在各模擬期均明顯升高(P0.0 1)。ER-β的蛋白表達(dá)水平與E_2濃度呈正相關(guān)(r=0.676,P0.001);ER-β mRNA的表達(dá)水平與其蛋白表達(dá)水平呈正相關(guān)(r=0.371,P0.001)。HELP組腹主動(dòng)脈VEGF蛋白及其mRNA表達(dá)水平在育齡模擬期和圍絕經(jīng)模擬期明顯升高(P0.05)。腹主動(dòng)脈中VEGF的蛋白表達(dá)水平與血清E_2濃度呈正相關(guān)(r=0.624,P0.001),與SBP和DBP無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(rSBP=0.132,PSBP=0.189;rDBP=0.030,PDBP=0.767)。VEGFamRNA的表達(dá)水平與其蛋白的表達(dá)水平呈正相關(guān)(r=0.241,P=0.022)。HELP組腹主動(dòng)脈AT1R蛋白和mRNA表達(dá)水平在各模擬期明顯升高(P0.05)。ATTR 的蛋白表達(dá)與 E_2濃度、SBP 呈正相關(guān)(r=0.347,P0.001;r=0.370,P=0.008),與DBP無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(r=-0.037,P=0.795)。AT1R蛋白的表達(dá)水平與其mRNA的表達(dá)量水平相關(guān)聯(lián)(r=0.259,P=0.004)。結(jié)論1.育齡期大鼠體內(nèi)生殖激素水平影響其圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后血壓;2.育齡期大鼠體內(nèi)高水平的E_2和P明顯升高其圍絕經(jīng)模擬期至絕經(jīng)模擬期的DBP和HR;育齡期大鼠體內(nèi)低水平的E_2和P對(duì)其圍絕經(jīng)模擬期至絕經(jīng)模擬期的血壓無影響;3.育齡期大鼠體內(nèi)單純高E_2水平升高其圍絕經(jīng)期至絕經(jīng)后的SBP和DBP;育齡期大鼠體內(nèi)單純高P水平升高其圍絕經(jīng)期至絕經(jīng)后的SBP,促使脈壓差增大;4.腹主動(dòng)脈中VEGF的表達(dá)水平與體內(nèi)血清E_2相關(guān),AT1R蛋白的表達(dá)水平與血清E_2、SBP相關(guān)。體內(nèi)高水平的E_2和(或)P產(chǎn)生的血壓升高效應(yīng)伴隨腹主動(dòng)脈中AT1R蛋白及其mRNA的高表達(dá),同時(shí)增加的腹主動(dòng)脈中VEGF蛋白及其mRNA表達(dá)量不能扭轉(zhuǎn)這種血壓升高的過程。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R544.1
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本文編號(hào)：
2123727
