本文選題：補(bǔ)骨脂酚 + 沉默信息轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子1�。� 參考：《南昌大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究背景缺血性心臟病,又稱為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡(jiǎn)稱冠心病),已經(jīng)成為全世界人口死亡的第一病因。已有證據(jù)表明,冠狀動(dòng)脈硬化斑塊堵塞血管造成的心肌缺血會(huì)導(dǎo)致心肌組織損傷,血管堵塞解除后,心肌組織重新獲得血液供應(yīng)的過(guò)程,也會(huì)進(jìn)一步造成心肌組織損傷,這種過(guò)程與現(xiàn)象被稱之為缺血/再灌注損傷(ischemia/reperfusion injury,IRI)。目前用于防治心肌IRI的藥物很多,但是鑒于這些藥物的副作用、安全性、倫理方面等問(wèn)題,至今仍然未能獲得理想的心肌保護(hù)藥物。補(bǔ)骨脂酚(Bakuchiol,BAK)是一種從豆科植物補(bǔ)骨脂的種子中分離出來(lái)的單萜酚,對(duì)肝臟、皮膚等多個(gè)臟器具有保護(hù)功能。近來(lái)的研究表明,補(bǔ)骨脂酚具有廣泛的藥理學(xué)作用,包括抗氧化、抗炎性反應(yīng)、抗衰老和抗糖尿病等效應(yīng)。由于氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和糖尿病狀態(tài)都是心肌缺血再灌注損傷發(fā)生機(jī)制的重要組成部分,提示補(bǔ)骨脂酚可能具有抗心肌缺血再灌注損傷的效果。沉默信息調(diào)制因子1(Silent information regulator 1,SIRT1)是一種組蛋白脫乙�；�,依賴于尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng),在熱量攝入限制(calorie restriction)介導(dǎo)的長(zhǎng)壽機(jī)制中發(fā)揮重要作用,大量研究證實(shí)其具有顯著的心肌保護(hù)效應(yīng)。白藜蘆醇(一種酚類天然抗毒素)被認(rèn)為是SIRT1的天然激動(dòng)劑。有研究表明,白藜蘆醇的心肌保護(hù)效應(yīng)是由SIRT1信號(hào)通路介導(dǎo),通過(guò)抗氧化應(yīng)激和改善線粒體功能實(shí)現(xiàn)的。此外,SIRT1可以激活過(guò)氧化物酶體增生物激活受體-γ的共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γco-activator-1α,PGC-1α)抑制氧化損傷的。PGC-1α活性的上調(diào)依賴于SIRT1途徑的激活,對(duì)缺血/再灌注的大腦和腎臟組織具有保護(hù)作用。組織缺血再灌注后SIRT1/PGC-1α通路的激活會(huì)加速線粒體的生物生成動(dòng)力學(xué)平衡,促進(jìn)線粒體蛋白質(zhì)的表達(dá)和功能恢復(fù),從而緩解線粒體損傷。補(bǔ)骨脂酚是白藜蘆醇的類似物,分子結(jié)構(gòu)類似于白藜蘆醇,本課題的科學(xué)假設(shè)是補(bǔ)骨脂酚的抗心肌缺血再灌注損傷效應(yīng)也有可能是通過(guò)SIRT1途徑實(shí)現(xiàn)的,本課題研究目的明確補(bǔ)骨脂酚的心肌保護(hù)效應(yīng),同時(shí)明確SIRT1/PGC-1α信號(hào)途徑在補(bǔ)骨脂酚心肌保護(hù)機(jī)制中的作用。研究目的1.研究補(bǔ)骨脂酚是否具有抗心肌IRI作用與機(jī)制。2.明確補(bǔ)骨脂酚是否通過(guò)調(diào)控SIRT1通路發(fā)揮抗心肌IRI的保護(hù)作用。材料和方法實(shí)驗(yàn)材料:成年SD大鼠由第四軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供,雄性,體重220-250g。實(shí)驗(yàn)方法:1.離體心臟IRI模型建立及血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè);2.乳鼠心肌細(xì)胞原代培養(yǎng)方法及SIRI模型建立;3.TUNEL法凋亡檢測(cè)細(xì)胞凋亡率;4.離體心臟冠脈流出液和細(xì)胞培養(yǎng)液中LDH和CK-MB檢測(cè);5.心肌線粒體氧化應(yīng)激各項(xiàng)指標(biāo);6.Western blot檢測(cè)相關(guān)分子蛋白表達(dá)。結(jié)果1.補(bǔ)骨脂酚劑量依賴性上調(diào)大鼠正常離體灌注心臟SIRT1蛋白表達(dá)(P0.05)。2.補(bǔ)骨脂酚(0.25、0.5或1μM)預(yù)處理顯著改善大鼠模擬缺血后心臟的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù),劑量依賴性地降低心肌組織的凋亡細(xì)胞指數(shù)和心臟冠脈流出液中LDH和CK-MB含量(P0.05)。3.補(bǔ)骨脂酚預(yù)處理減輕IRI誘發(fā)的線粒體氧化應(yīng)激損傷(P0.05)。4.補(bǔ)骨脂酚(0.25、0.5或1μM)在缺血前灌注5min,劑量依賴性地提高大鼠心臟組織中SIRT1、PGC-1α和Bcl2蛋白的表達(dá),降低Bax蛋白的表達(dá),其中以1μM補(bǔ)骨脂酚處理作用最明顯(P0.05)。5.SIRT1抑制劑sirtinol抑制補(bǔ)骨脂酚對(duì)大鼠離體心臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和心肌損傷的保護(hù)效應(yīng)(P0.05)。6.SIRT1抑制劑sirtinol抑制補(bǔ)骨脂酚對(duì)大鼠離體心臟線粒體氧化應(yīng)激損傷指標(biāo)的保護(hù)效應(yīng)(P0.05)。7.補(bǔ)骨脂酚(1μM)處理顯著提高大鼠缺血再灌注離體心臟組織中SIRT1、PGC-1α和Bcl2蛋白表達(dá),降低Bax蛋白表達(dá)。SIRT1特異性抑制劑Sirtinol逆轉(zhuǎn)補(bǔ)骨脂酚對(duì)這些蛋白表達(dá)的影響(P0.05)。8.大鼠心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷模型得到了一致的結(jié)果。補(bǔ)骨脂酚處理可顯著提高大鼠心肌細(xì)胞SIRI后細(xì)胞活力、減少心肌細(xì)胞凋亡率、減少培養(yǎng)液中LDH水平,SIRT1 si RNA可以逆轉(zhuǎn)補(bǔ)骨脂酚的保護(hù)作用。氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),SIRT1 si RNA具有能夠逆轉(zhuǎn)補(bǔ)骨脂酚抗線粒體氧化應(yīng)激損傷的作用(P0.05)。9.相關(guān)分子檢測(cè)顯示,補(bǔ)骨脂酚可以顯著提高大鼠心肌細(xì)胞SIRI后SIRT1、PGC-1α和Bcl2蛋白表達(dá),降低Bax蛋白表達(dá),SIRT1 si RNA可以逆轉(zhuǎn)補(bǔ)骨脂酚的保護(hù)作用(P0.05)。結(jié)論1.補(bǔ)骨脂酚(0.25~1μM)處理5min對(duì)正常大鼠離體灌注心臟功能無(wú)顯著影響,也不造成心肌損傷,但是能促進(jìn)心肌組織SIRT1蛋白的表達(dá)。2.補(bǔ)骨脂酚(0.25~1μM)缺血前處理5min可以有效對(duì)抗大鼠離體灌注心臟缺血再灌注模型的心肌損傷。3.補(bǔ)骨脂酚的心肌保護(hù)效應(yīng)是通過(guò)激活SIRT1/PGC-1α信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,緩解線粒體氧化應(yīng)激水平,抑制凋亡信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。
[Abstract]:Background Ischemic heart disease , also known as coronary atherosclerotic heart disease ( CHD ) , has become the first cause of death in the world . There has been evidence that myocardial ischemia induced by coronary atherosclerotic plaques can lead to myocardial tissue injury , and myocardial tissue regeneration can lead to myocardial tissue injury . This process and phenomenon are referred to as ischemia / reperfusion injury ( IRI ) . It is suggested that the effects of anti - myocardial ischemia - reperfusion injury in liver and skin can be achieved . The study shows that the effect of anti - myocardial ischemia - reperfusion injury is mediated by the inhibition of oxidative stress , anti - inflammatory response , anti - aging and anti - diabetes . 3 . Apoptosis rate of rat hearts was detected by TUNEL method ; 4 . The expression of SIRT1.alpha . and Bcl - 2 protein in isolated hearts of rats was significantly improved .
【學(xué)位授予單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R541

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本文編號(hào)：2047754