本文選題：補骨脂酚 + 沉默信息轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子1　； 參考：《南昌大學》2016年博士論文

【摘要】：研究背景缺血性心臟病,又稱為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病),已經(jīng)成為全世界人口死亡的第一病因。已有證據(jù)表明,冠狀動脈硬化斑塊堵塞血管造成的心肌缺血會導致心肌組織損傷,血管堵塞解除后,心肌組織重新獲得血液供應(yīng)的過程,也會進一步造成心肌組織損傷,這種過程與現(xiàn)象被稱之為缺血/再灌注損傷(ischemia/reperfusion injury,IRI)。目前用于防治心肌IRI的藥物很多,但是鑒于這些藥物的副作用、安全性、倫理方面等問題,至今仍然未能獲得理想的心肌保護藥物。補骨脂酚(Bakuchiol,BAK)是一種從豆科植物補骨脂的種子中分離出來的單萜酚,對肝臟、皮膚等多個臟器具有保護功能。近來的研究表明,補骨脂酚具有廣泛的藥理學作用,包括抗氧化、抗炎性反應(yīng)、抗衰老和抗糖尿病等效應(yīng)。由于氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和糖尿病狀態(tài)都是心肌缺血再灌注損傷發(fā)生機制的重要組成部分,提示補骨脂酚可能具有抗心肌缺血再灌注損傷的效果。沉默信息調(diào)制因子1(Silent information regulator 1,SIRT1)是一種組蛋白脫乙�；�,依賴于尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)發(fā)揮其生物學效應(yīng),在熱量攝入限制(calorie restriction)介導的長壽機制中發(fā)揮重要作用,大量研究證實其具有顯著的心肌保護效應(yīng)。白藜蘆醇(一種酚類天然抗毒素)被認為是SIRT1的天然激動劑。有研究表明,白藜蘆醇的心肌保護效應(yīng)是由SIRT1信號通路介導,通過抗氧化應(yīng)激和改善線粒體功能實現(xiàn)的。此外,SIRT1可以激活過氧化物酶體增生物激活受體-γ的共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γco-activator-1α,PGC-1α)抑制氧化損傷的。PGC-1α活性的上調(diào)依賴于SIRT1途徑的激活,對缺血/再灌注的大腦和腎臟組織具有保護作用。組織缺血再灌注后SIRT1/PGC-1α通路的激活會加速線粒體的生物生成動力學平衡,促進線粒體蛋白質(zhì)的表達和功能恢復(fù),從而緩解線粒體損傷。補骨脂酚是白藜蘆醇的類似物,分子結(jié)構(gòu)類似于白藜蘆醇,本課題的科學假設(shè)是補骨脂酚的抗心肌缺血再灌注損傷效應(yīng)也有可能是通過SIRT1途徑實現(xiàn)的,本課題研究目的明確補骨脂酚的心肌保護效應(yīng),同時明確SIRT1/PGC-1α信號途徑在補骨脂酚心肌保護機制中的作用。研究目的1.研究補骨脂酚是否具有抗心肌IRI作用與機制。2.明確補骨脂酚是否通過調(diào)控SIRT1通路發(fā)揮抗心肌IRI的保護作用。材料和方法實驗材料:成年SD大鼠由第四軍醫(yī)大學實驗動物中心提供,雄性,體重220-250g。實驗方法:1.離體心臟IRI模型建立及血流動力學檢測;2.乳鼠心肌細胞原代培養(yǎng)方法及SIRI模型建立;3.TUNEL法凋亡檢測細胞凋亡率;4.離體心臟冠脈流出液和細胞培養(yǎng)液中LDH和CK-MB檢測;5.心肌線粒體氧化應(yīng)激各項指標;6.Western blot檢測相關(guān)分子蛋白表達。結(jié)果1.補骨脂酚劑量依賴性上調(diào)大鼠正常離體灌注心臟SIRT1蛋白表達(P0.05)。2.補骨脂酚(0.25、0.5或1μM)預(yù)處理顯著改善大鼠模擬缺血后心臟的血流動力學參數(shù),劑量依賴性地降低心肌組織的凋亡細胞指數(shù)和心臟冠脈流出液中LDH和CK-MB含量(P0.05)。3.補骨脂酚預(yù)處理減輕IRI誘發(fā)的線粒體氧化應(yīng)激損傷(P0.05)。4.補骨脂酚(0.25、0.5或1μM)在缺血前灌注5min,劑量依賴性地提高大鼠心臟組織中SIRT1、PGC-1α和Bcl2蛋白的表達,降低Bax蛋白的表達,其中以1μM補骨脂酚處理作用最明顯(P0.05)。5.SIRT1抑制劑sirtinol抑制補骨脂酚對大鼠離體心臟血流動力學指標和心肌損傷的保護效應(yīng)(P0.05)。6.SIRT1抑制劑sirtinol抑制補骨脂酚對大鼠離體心臟線粒體氧化應(yīng)激損傷指標的保護效應(yīng)(P0.05)。7.補骨脂酚(1μM)處理顯著提高大鼠缺血再灌注離體心臟組織中SIRT1、PGC-1α和Bcl2蛋白表達,降低Bax蛋白表達。SIRT1特異性抑制劑Sirtinol逆轉(zhuǎn)補骨脂酚對這些蛋白表達的影響(P0.05)。8.大鼠心肌細胞缺血再灌注損傷模型得到了一致的結(jié)果。補骨脂酚處理可顯著提高大鼠心肌細胞SIRI后細胞活力、減少心肌細胞凋亡率、減少培養(yǎng)液中LDH水平,SIRT1 si RNA可以逆轉(zhuǎn)補骨脂酚的保護作用。氧化應(yīng)激相關(guān)指標檢測發(fā)現(xiàn),SIRT1 si RNA具有能夠逆轉(zhuǎn)補骨脂酚抗線粒體氧化應(yīng)激損傷的作用(P0.05)。9.相關(guān)分子檢測顯示,補骨脂酚可以顯著提高大鼠心肌細胞SIRI后SIRT1、PGC-1α和Bcl2蛋白表達,降低Bax蛋白表達,SIRT1 si RNA可以逆轉(zhuǎn)補骨脂酚的保護作用(P0.05)。結(jié)論1.補骨脂酚(0.25~1μM)處理5min對正常大鼠離體灌注心臟功能無顯著影響,也不造成心肌損傷,但是能促進心肌組織SIRT1蛋白的表達。2.補骨脂酚(0.25~1μM)缺血前處理5min可以有效對抗大鼠離體灌注心臟缺血再灌注模型的心肌損傷。3.補骨脂酚的心肌保護效應(yīng)是通過激活SIRT1/PGC-1α信號轉(zhuǎn)導途徑,緩解線粒體氧化應(yīng)激水平,抑制凋亡信號通路實現(xiàn)的。
[Abstract]:Background Ischemic heart disease , also known as coronary atherosclerotic heart disease ( CHD ) , has become the first cause of death in the world . There has been evidence that myocardial ischemia induced by coronary atherosclerotic plaques can lead to myocardial tissue injury , and myocardial tissue regeneration can lead to myocardial tissue injury . This process and phenomenon are referred to as ischemia / reperfusion injury ( IRI ) . It is suggested that the effects of anti - myocardial ischemia - reperfusion injury in liver and skin can be achieved . The study shows that the effect of anti - myocardial ischemia - reperfusion injury is mediated by the inhibition of oxidative stress , anti - inflammatory response , anti - aging and anti - diabetes . 3 . Apoptosis rate of rat hearts was detected by TUNEL method ; 4 . The expression of SIRT1.alpha . and Bcl - 2 protein in isolated hearts of rats was significantly improved .
【學位授予單位】：南昌大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R541

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本文編號：2047754