本文選題：低密度脂蛋白受體敲除 + 西式飲食�。� 參考：《中國(guó)科學(xué)院研究生院(武漢物理與數(shù)學(xué)研究所)》2015年博士論文

【摘要】：本論文圍繞低密度脂蛋白(LDL)受體敲除研究其對(duì)小鼠系統(tǒng)代謝的影響規(guī)律。脂類代謝相關(guān)受體或蛋白表達(dá)異常(LDL受體或apoE敲除)、高脂高膽固醇飲食等因素引起動(dòng)脈粥樣硬化最終導(dǎo)致各類心血管疾病。我們通過核磁共振和氣相色譜-氫離子火焰檢測(cè)器/質(zhì)譜技術(shù)等代謝組學(xué)的常用分析手段,結(jié)合臨床血生化、病理切片以及分子生物學(xué)等實(shí)驗(yàn)技術(shù)(非代謝組的部分均由北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部李丹博士完成)等,使用LDL受體敲除(LDLR-/-')小鼠模型多系統(tǒng)研究動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)理和病程進(jìn)展。我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)給予LDLR-/-小鼠連續(xù)12周的高脂高膽固醇高膽鹽飲食(簡(jiǎn)稱為西式飲食)會(huì)引起明顯的動(dòng)脈斑塊、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和膠原水平的升高,同時(shí)伴隨動(dòng)脈和肝臟中的炎性因子表達(dá)增加。西式飲食同樣會(huì)涉及多條代謝通路被干擾,伴隨多器官代謝組改變包括體液(血漿、尿液)和組織(肝臟、心臟和腎臟)。具體包括膽固醇穩(wěn)態(tài)的破壞、氨基酸和蛋白質(zhì)的合成受干擾、腸道菌群功能的改變,同時(shí)伴隨維生素B3、膽堿、嘌呤和嘧啶的代謝改變。西式飲食會(huì)引起硬脂酸輔酶A去飽和酶1降低,尿液中尿囊素增加和肝臟多不飽和脂肪酸與單不飽和脂肪酸比例出現(xiàn)降低,由此可推斷氧化應(yīng)激增加。當(dāng)轉(zhuǎn)換成正常飲食后,由動(dòng)脈粥樣硬化引起的代謝組改變大多逐漸恢復(fù)到正常水平,而動(dòng)脈斑塊、炎癥因子水平、膠原含量等僅部分減輕。這些發(fā)現(xiàn)為我們提供了飲食導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化模型的重要的分子生物學(xué)依據(jù),也說明結(jié)合代謝組研究動(dòng)脈粥樣硬化的多系統(tǒng)改變對(duì)于研究其分子機(jī)制是非常有效的。動(dòng)脈粥樣硬化治療中常規(guī)使用非甾體類抗炎藥,這類藥是通過抑制花生四烯酸途徑中的環(huán)氧酶從而使下游的前列腺素類物質(zhì)合成減少?gòu)亩寡?但前列腺素類在全身表達(dá),發(fā)揮重要的生理功能,當(dāng)合成減少時(shí),會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重副作用,我們考慮當(dāng)選擇性拮抗某一種前列腺素受體,會(huì)產(chǎn)生哪些代謝應(yīng)答?我們探討了花生四烯酸下游的環(huán)氧酶途徑中的前列腺素E2受體亞型1作為研究對(duì)象。選擇性拮抗EPl引起小鼠體內(nèi)脂類分解增加、膽固醇代謝受到干擾、核苷酸從頭合成途徑增強(qiáng)、糖異生和三羧酸循環(huán)受抑制以及氨基酸代謝異常等,但由于模型質(zhì)量整體不是很高,使用的均是多重單變量結(jié)果,說明該藥物毒性并不強(qiáng),在生物體內(nèi)較為安全,為研究EP1生理功能及EP1拮抗劑的臨床前評(píng)估提供了豐富的代謝組基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。另外,結(jié)合固相萃取、液相色譜技術(shù)以及一維(一維氫譜、一維磷譜)、二維核磁共振波譜(二維氫碳相關(guān)譜、二維磷氫相關(guān)譜)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,我們?cè)谛∈竽I臟水相提取物中發(fā)現(xiàn)并歸屬出酪氨酸-4-0-β-葡萄糖醛酸這個(gè)代謝物。
[Abstract]:The effects of low density lipoprotein (LDL) receptor knockout on systemic metabolism in mice were studied. Abnormal expression of lipid metabolism-related receptors or proteins; LDL receptors or apoE knockout; hyperlipidemia and cholesterol diet lead to atherosclerosis leading to various cardiovascular diseases. We combine clinical blood biochemistry with nuclear magnetic resonance (NMR) and gas chromatography-hydrogen ion flame detector / mass spectrometry. Pathological sections and molecular biology were used to study the pathogenesis and progression of atherosclerosis in the mouse model using LDL receptor knockout LDLR-R-(or LDLR-R) model, which was performed by Dr. Li Dan, Department of Medicine, Peking University, and so on. We found that when LDLR-r-mice were given a high-fat, high-cholesterol, high-bile salt diet for 12 weeks, it caused significant arterial plaque, inflammatory cell infiltration, and increased collagen levels. It was accompanied by increased expression of inflammatory factors in the arteries and liver. Western diets also involve interference with multiple metabolic pathways, accompanied by changes in body fluid (plasma, urine) and tissue (liver, heart, and kidney). These include disruption of cholesterol homeostasis, interference in the synthesis of amino acids and proteins, changes in intestinal flora function, and metabolic changes in vitamin B3, choline, purine and pyrimidine. Western diet could decrease stearic acid CoA desaturase 1, increase allantoin in urine and decrease the ratio of liver polyunsaturated fatty acids to monounsaturated fatty acids, which suggested that oxidative stress increased. When converted to a normal diet, the changes caused by atherosclerosis in the metabolic group gradually returned to normal level, while the arterial plaque, inflammatory factor level, collagen content were only partially reduced. These findings provide us with an important molecular biological basis for diet-induced atherosclerotic models, and suggest that the study of multisystem changes in atherosclerosis in combination with metabolic groups is very effective in studying its molecular mechanisms. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs are routinely used in atherosclerosis therapy by inhibiting cyclooxygenase in the arachidonic acid pathway, which reduces the synthesis of downstream prostaglandins, but they are expressed throughout the body. Play an important physiological function, when synthesis decreases, there will be serious side effects, we consider when selectively antagonizing a certain prostaglandin receptor, what metabolic response? We studied prostaglandin E 2 receptor subtype 1 in the cyclooxygenase pathway downstream of arachidonic acid. Selective antagonism of EPL induced increased lipid catabolism, increased cholesterol metabolism, increased ab initio synthesis of nucleotides, inhibition of glycosomal and tricarboxylic acid cycles, and abnormal metabolism of amino acids, etc. However, because the quality of the model is not very high, the results of multiple single variables are used, which indicates that the drug is not very toxic and is relatively safe in organisms. It provides abundant basic data for the study of physiological function of EP1 and preclinical evaluation of EP1 antagonist. In addition, in combination with solid phase extraction, liquid chromatography and experimental data of one-dimensional (one-dimensional hydrogen spectrum, one-dimensional phosphorus spectrum), two-dimensional nuclear magnetic resonance spectroscopy (two-dimensional hydrogen-carbon correlation spectrum, two-dimensional phosphorus-hydrogen correlation spectrum) and related literature reports, A metabolite of tyrosine-4-0-尾-glucuronic acid was found and identified in mouse kidney aqueous extract.
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)院研究生院(武漢物理與數(shù)學(xué)研究所)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R54

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10 張t，

本文編號(hào)：2044176