本文選題：二甲雙胍 + 脂肪分化蛋白�。� 參考：《第四軍醫(yī)大學(xué)》2016年碩士論文

【摘要】：動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)作為一種慢性炎癥性疾病,貫穿心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的整個過程,泡沫細胞(Foam cell)的形成和聚集是其發(fā)生的核心步驟。脂滴代謝異常能夠影響泡沫細胞形成,且多種脂滴表面蛋白參與調(diào)節(jié)脂滴代謝。脂肪分化相關(guān)蛋白(Adipose differentiation related protein,ADRP)作為其中的重要一員,在泡沫細胞形成和動脈粥樣硬化發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用。二甲雙胍除了擁有卓越的降糖作用外,還有能抑制動脈粥樣硬化、心力衰竭、心肌梗死發(fā)生和發(fā)展的心血管保護作用,但其具體機制目前仍不完全清楚。目前認為,二甲雙胍能夠通過改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)脂代謝、減輕炎癥反應(yīng)、保護血管內(nèi)皮細胞等發(fā)揮作用。本研究以二甲雙胍對動脈粥樣硬化斑塊及泡沫細胞中ADRP、組蛋白去甲基化酶JMJD3表達水平影響為核心,利用Apo E敲除小鼠動脈粥樣硬化模型、THP-1巨噬細胞源性泡沫細胞,并結(jié)合腹腔原代巨噬細胞,探討了二甲雙胍治療動脈粥樣硬化和抑制泡沫細胞內(nèi)中性脂肪儲積的具體作用,確定二甲雙胍調(diào)控泡沫細胞ADRP蛋白表達的作用機制,闡明二甲雙胍對動脈粥樣硬化的保護作用和可能機制,為二甲雙胍的臨床應(yīng)用提供研究基礎(chǔ)。1.二甲雙胍抑制Apo E敲除小鼠動脈粥樣硬化斑塊形成利用Apo E敲除小鼠,我們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以減少動脈粥樣硬化的斑塊面積,并且可以降低斑塊組織中ADRP以及JMJD3蛋白和m RNA的表達;而且二甲雙胍可以降低高脂飲食Apo E敲除小鼠的體重和空腹血糖,但對甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇無明顯影響。因此我們認為,二甲雙胍可以抑制動脈粥樣硬化斑塊形成。2.二甲雙胍抑制巨噬細胞源性泡沫細胞的形成為了研究二甲雙胍抑制動脈粥樣硬化斑塊形成的機制,我們利用THP-1細胞系和小鼠腹腔原代巨噬細胞建立泡沫細胞模型,觀察細胞形態(tài),檢測脂質(zhì)含量以及蛋白表達水平。我們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以減少泡沫細胞內(nèi)脂滴形成,降低泡沫細胞內(nèi)甘油三酯含量,抑制泡沫細胞內(nèi)脂質(zhì)儲積,從而抑制LPS誘導(dǎo)的泡沫細胞形成。同時,二甲雙胍能夠降低泡沫細胞中ADRP和JMJD3的表達,且不同濃度二甲雙胍對泡沫細胞中ADRP、JMJD3表達水平的影響基本一致。因此,我們認為二甲雙胍可以抑制泡沫細胞形成,并且調(diào)控ADRP和JMJD3的表達。3.二甲雙胍通過JMJD3下調(diào)ADRP表達抑制動脈粥樣硬化發(fā)展我們進一步利用基因沉默和過表達技術(shù),以及分離JMJD3敲除的小鼠腹腔原代巨噬細胞,研究ADRP和JMJD3在二甲雙胍抑制動脈粥樣硬化形成中的具體作用和兩者間的聯(lián)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn),ADRP沉默或過表達,均可以減弱二甲雙胍抑制泡沫細胞形成的作用,但無論ADRP沉默還是過表達均不影響泡沫細胞內(nèi)JMJD3表達水平。JMJD3敲除能夠明顯降低泡沫細胞中脂質(zhì)的儲積,并下調(diào)ADRP的表達。因此,我們認為二甲雙胍通過JMJD3下調(diào)ADRP表達抑制動脈粥樣硬化發(fā)展。本研究利用Apo E敲除小鼠動脈粥樣硬化模型,THP-1巨噬細胞源性泡沫細胞,并結(jié)合腹腔原代巨噬細胞,對泡沫細胞形成過程中細胞形態(tài)學(xué)、脂質(zhì)含量、蛋白水平及動脈粥樣硬化斑塊組織學(xué)、蛋白表達等方面進行研究和分析。我們的結(jié)果表明,二甲雙胍可以通過JMJD3下調(diào)ADRP的表達水平,抑制泡沫細胞形成過程中的脂質(zhì)儲積,延緩粥樣斑塊形成,最終發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。
[Abstract]:Adipose differentiation related protein ( ADRP ) plays an important role in the pathogenesis of atherosclerosis , heart failure and myocardial infarction . In this study , we think that metformin can inhibit the formation of ADRP and JD3 in the foam cells and regulate the expression of ADRP and JM JD3 . The results show that metformin can reduce the expression of ADRP in the foam cells and regulate the expression of ADRP .
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R543.5

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本文編號：2004013