本文選題：前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9 + 血壓　； 參考：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文

【摘要】：背景與目的:高脂血癥與高血壓是冠心病公認(rèn)的危險(xiǎn)因素。目前,已經(jīng)證實(shí)升高的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)與新發(fā)高血壓風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。由肝臟分泌的前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是LDL-C的主要調(diào)節(jié)因素,它通過與低密度脂蛋白受體(LDLR)結(jié)合并使之降解,從而使LDL-C水平升高。然而,PCSK9與血壓水平之間的關(guān)系尚不明確,因此,本研究旨在探討PCSK9與血壓及頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)的關(guān)系。方法:自2012年10月至2014年10月,我們連續(xù)入選了 805例阜外醫(yī)院血脂中心住院病人,這些病人均未服用降脂藥物。入選對(duì)象的臨床基線資料按病例信息采集表收集。血清PCSK9水平按高敏三明治酶聯(lián)免疫反應(yīng)方法測定,利用B超評(píng)定左右側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)。分別分析PCSK9與血壓、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度及其他代謝因子的關(guān)系。結(jié)果:在本研究整體人群、高血壓及非高血壓亞組人群中,均未發(fā)現(xiàn)PCSK9與收縮壓及舒張壓相關(guān),而在非高血壓人群PCSK9卻顯示與脈壓差值呈負(fù)相關(guān)。根據(jù)性別分層,無論高血壓組還是非高血壓組均未發(fā)現(xiàn)PCSK9與SBP及DBP相關(guān)。此外,非高血壓女性人群中,PCSK9水平與脈壓差值呈負(fù)相關(guān)。在高血壓病人中,PCSK9與最大及平均頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度正相關(guān)(r=0.206,r=0.186,P0.05),校正年齡后,這種關(guān)系消失,而在非高血壓病人中,PCSK9與IMT無關(guān)。此外,無論在高血壓人群還是非高血壓人群,PCSK9水平均與LDL-C、apoB、apoAI和HbAlc正相關(guān)。結(jié)論:本研究表明,PCSK9水平與收縮壓、舒張壓無關(guān),提示阻斷或降低PCSK9表達(dá)可能對(duì)血壓并無影響,此外,在本隊(duì)列研究中,PCSK9與頸動(dòng)脈IMT不是獨(dú)立相關(guān),提示降低PCSK9表達(dá)或PCSK9抑制劑對(duì)頸動(dòng)脈早期動(dòng)脈粥樣硬化的作用可能受其他因素影響。總之,PCSK9與血壓及頸動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步的研究。背景與目的:前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)作為一種主要由肝臟表達(dá)的分泌性前蛋白轉(zhuǎn)化酶,可以通過降解低密度脂蛋白受體(low-density lipoprotein receptor,LDLR)從而增加血液中低密度脂蛋白膽固醇的濃度。盡管已經(jīng)證實(shí),PCSK9參與低密度脂蛋白膽固醇調(diào)節(jié),然而,PCSK9與糖代謝之間的具體關(guān)系尚不明確。糖化血紅蛋白(HbAlc)是血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)以及預(yù)測脂代謝異常與診斷2型糖尿病的重要指標(biāo)。本研究選取連續(xù)入院的非降脂治療的糖尿病及非糖尿病人群旨在探討PCSK9與HbAlc之間的關(guān)系。方法:我們連續(xù)納入了自2012年10月至2014年10月在阜外醫(yī)院血脂中心住院的非降脂藥物服用的病人共805例,其中包括糖尿病病人176例,非糖尿病病人629例。收集入選人群的基線資料,用自動(dòng)生化儀檢測生化指標(biāo)。血漿PCSK9水平以高敏定量夾心酶免疫法檢測。采用單變量及多變量線性回歸模型分析PCSK9與HbAlc之間的關(guān)系。比較PCSK9三分位情況下HbAlc水平及糖尿病人群血糖控制好(HbAlc7.0%)壞(HbAlc≥7.0%)情況下的 PCSK9 水平。結(jié)果:在糖尿病人群及非糖尿病人群,PCSK9水平均與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)正相關(guān)。單變量線性回歸分析模型顯示,在糖尿病人群,PCSK9與HbAlc正相關(guān)(β=0.255,P=0.001),而在非糖尿病人群卻不相關(guān)(β=0.061,p=0.128)。多元線性回歸分析揭示,在校正傳統(tǒng)動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素后,PCSK9與HbAlc獨(dú)立正相關(guān)(β =0.197,P=0.020)。高PCSK9濃度組的HbAlc比低PCSK9濃度組更高(P=0.042)。此外,與血糖控制好的糖尿病人群相比,血糖控制不好者具有更高的PCSK9水平(P=0.029)。結(jié)論:我們的研究數(shù)據(jù)首次表明,在2型糖尿病人群,血漿PCSK9濃度與HbAlc正相關(guān),提示PCSK9可能對(duì)2型糖尿病有某種潛在的作用。背景與目的:前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是主要由肝臟分泌的一種膽固醇平衡調(diào)節(jié)蛋白酶,可以通過降解低密脂蛋白受體(LDLR)從而升高循環(huán)中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的濃度。PCSK9除了參與脂質(zhì)代謝外,還可能與糖代謝有關(guān),但具體關(guān)系尚不明確。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是一種腸道L細(xì)胞分泌的葡萄糖濃度依賴性促胰島素激素,不僅參與血糖調(diào)節(jié),而且還可以降低LDL-C。然而,GLP-1與PCSK9的之間的關(guān)系尚不清楚。本研究旨在探討GLP-1對(duì)PCSK9表達(dá)的影響。方法:在細(xì)胞水平上,用GLP-1類似物利拉魯肽刺激HepG2細(xì)胞,用蛋白免疫印跡方法檢測利拉魯肽對(duì)PCSK9蛋白表達(dá)的影響。在動(dòng)物水平上,24只7周齡雄性db/db小鼠平均分為兩組,一組給予利拉魯肽皮下注射(200ug/Kg,2/日)(利拉魯肽組,LIRA組,n=12),一組給予等體積的生理鹽水皮下注射(2/日)(鹽水組,n=12);同窩野生型小鼠16只平均分為2組,一組給予利拉魯肽皮下注射(200ug/Kg,2/日)(利拉魯肽組,LIRA組,n=8),一組給予等體積的生理鹽水皮下注射(2/日)(鹽水組,n=8)。每周測小鼠體重、攝食量及空腹血糖。連續(xù)皮下注射7周后處死,采血分離血清,分別以自動(dòng)生化儀、酶標(biāo)儀測血脂及PCSK9水平,留取肝臟組織做油紅0染色檢測肝臟脂質(zhì)沉積,以免疫組組化、免疫熒光、蛋白免疫印跡、RT-PCR檢測PCSK9及LDLR表達(dá)水平。結(jié)果:細(xì)胞水平,利拉魯肽抑制了 HepG2細(xì)胞PCSK9蛋白的表達(dá),且存在時(shí)間-濃度依賴性。動(dòng)物水平,首先,利拉魯肽降低了野生型及db/db小鼠攝食量及體重,降低了 db/db小鼠空腹血糖;其次,利拉魯肽降低了 db/db小鼠甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及LDL-C,但對(duì)野生型小鼠的血脂無明顯改變;第三,給予利拉魯肽注射的db/db小鼠血清PCSK9水平[27.00(19.34,35.50)]明顯低于給予生理鹽水注射的db/db小鼠血清PCSK9水平[38.87(29.73,49.80),P=0.021],但野生型小鼠 LIRA 組血清 PCSK9 水平[28.24(16.72,61.33)]與野生型小鼠鹽水組血清PCSK9水平[19.90(16.43,31.40)]無顯著差異(P=0.380);第四,油紅0染色顯示,利拉魯肽改善了 db/db小鼠肝脂質(zhì)沉積;最后,免疫組化、免疫熒光、蛋白印跡及RT-PCR顯示,利拉魯肽降低了 db/db小鼠但非野生型小鼠肝PCSK9表達(dá)。結(jié)論:利拉魯肽抑制了 HepG2細(xì)胞PCSK9的表達(dá),抑制了 db/db小鼠但非野生型小鼠肝PCSK9表達(dá)及肝臟脂質(zhì)沉積。
[Abstract]:Background and Objective : To investigate the relationship between PCSK9 and blood pressure and carotid intima - media thickness ( IMT ) . In this study , the relationship between PCSK9 and HbAlc was studied by means of single variable and multivariable linear regression model . Multivariate linear regression analysis revealed that PCSK9 was positively correlated with HbAlc ( 尾 = 0.197 , P = 0.020 ) after correcting the risk factors of traditional atherosclerosis . This study was conducted to investigate the effect of GLP - 1 on PCSK9 expression . The levels of PCSK9 and LDL - C in serum of wild - type mice were determined by immunohistochemistry , immunofluorescence , Western blot and RT - PCR .
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R544.1

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本文編號(hào)：1907391