本文選題：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 + C-反應(yīng)蛋白�。� 參考：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2016年博士論文

【摘要】：目的：目前研究證實前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9 (PCSK9)在調(diào)節(jié)膽固醇代謝中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。同時,纖維蛋白原作為血液中重要的凝血和炎癥因子,與心血管風險之間存在密切的聯(lián)系,現(xiàn)已有較深入的研究歷史。近年來的研究結(jié)果提示PCSK9和纖維蛋白原均是動脈粥樣硬化性心血管疾病的血液學(xué)生物標志物。然而,動脈粥樣硬化性心血管疾病是一個涉及脂代謝紊亂和慢性炎癥的復(fù)雜的病理過程,而循環(huán)中的PCSK9與纖維蛋白原水平之間是否存在關(guān)聯(lián),目前尚無相關(guān)報道。因此,該研究的目的即是探討在未經(jīng)降脂藥物治療的穩(wěn)定性冠心病患者中,循環(huán)PCSK9水平與纖維蛋白原之間的潛在聯(lián)系。方法：自2012年10月至2013年11月,我們連續(xù)入選了219例經(jīng)冠狀動脈造影確診的穩(wěn)定性冠心病患者,所有患者入選前均無降脂類藥物服用史。收集基線的臨床及實驗室檢查資料。血漿PCSK9水平的檢測采用酶聯(lián)接免疫吸附劑的方法。同時檢測基線血漿炎癥指標包括纖維蛋白原、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、D-二聚體以及白蛋白的水平。評估基線循環(huán)中PCSK9水平與纖維蛋白原及其他炎癥指標之間的關(guān)系。結(jié)果：隨著PCSK9三分位的遞增,纖維蛋白原的水平呈顯著升高趨勢(p=0.037)。然而,其他的炎癥指標如hs-CRP, ESR, D-二聚體以及白蛋白的水平卻無顯著變化(p0.05)。 Spearman相關(guān)性分析提示血漿PCSK9水平與纖維蛋白原之間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系(r=0.211,p=0.002)。另外,循環(huán)PCSK9水平與總膽固醇水平、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平,以及hs-CRP水平也呈正相關(guān)(r=0.333, p0.001; r=0.302, p0.001; r=0.153, p=0.023),但卻與其他的炎癥指標如ESR,D二聚體以及白蛋白的水平之間無顯著相關(guān)性(p0.05)。在逐步多元線性回歸模型中,校正傳統(tǒng)心血管病危險因素包括年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙、冠心病家族史、收縮壓以及空腹血糖后,血漿PCSK9水平與纖維蛋白原之間的正相關(guān)聯(lián)仍然存在(β=0.199,p=0.003)。在此基礎(chǔ)上進一步校正傳統(tǒng)血脂指標包括甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)以及LDL-C水平后,兩者之間的相關(guān)性呈輕微下降的趨勢(β=0.173,p=0.008)。為排除其他炎癥指標對其關(guān)聯(lián)性的影響,我們在以上校正模型的基礎(chǔ)上進一步校正其他存在潛在影響的炎癥指標包括hs-CRP和D二聚體以后,PCSK9與纖維蛋白原之間的正相關(guān)關(guān)系仍然具有統(tǒng)計學(xué)差異(β=0.168,p=0.011)。結(jié)論：我們的研究結(jié)果首次證明在穩(wěn)定性冠心病患者中循環(huán)PCSK9與纖維蛋白原水平顯著正相關(guān)。并且,兩者之間的關(guān)聯(lián)性在校正潛在的混雜因素包括年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙、冠心病家族史、收縮壓、空腹血糖、TG, HDL-C, LDL-C, hs-CRP以及D-二聚體后仍存在顯著性差異。此項研究提示在穩(wěn)定性冠心病的疾病狀態(tài)下,血漿PCSK9的水平可能受到慢性炎癥的影響,二者在動脈粥樣硬化性疾病中的相互作用值得進一步深入探究。目的：大量研究結(jié)果證實,血漿纖維蛋白原是血液中重要的與凝血和炎癥有關(guān)的雙重因子,與血脂相關(guān)參數(shù)及動脈粥樣硬化性疾病有較強的關(guān)聯(lián)性。但是,在新發(fā)冠狀動脈粥樣硬化的患者中,尤其是有關(guān)中國漢族大樣本人群中,血漿纖維蛋白原水平與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)病和嚴重程度之間是否有關(guān),目前尚無相關(guān)報道。因此,本研究該的目的即是探討在中國漢族人群中,血漿纖維蛋白原水平與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)病和嚴重程度之間的關(guān)聯(lián)性,其中,冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度采用Gensini積分評分體系來評估。方法：自2011年4月至2014年3月,我們連續(xù)入選了2288例初發(fā)胸痛癥狀并且行冠狀動脈造影檢查的患者。冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)狹窄性斑塊即考慮冠狀動脈粥樣硬化的存在。其中,確診的新發(fā)冠狀動脈粥樣硬化患者為1935例。收集基線的臨床及實驗室檢查資料。冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度采用Gensini積分評分體系來計算。將存在冠狀動脈粥樣硬化的患者的Gensini積分進行三分位,其中第三分位定義為高Gensini積分組。采用Spearman相關(guān)性分析以及Logistic回歸模型評估基線循環(huán)中纖維蛋白原水平與冠狀動脈粥樣硬化發(fā)病及嚴重程度之間的關(guān)系。采用受試者工作曲線評價纖維蛋白原預(yù)測冠狀動脈粥樣硬化嚴重程度的能力。結(jié)果：高Gensini積分的患者具有較高的纖維蛋白原水平(p0.001)。冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)病隨著纖維蛋白原水平的增高呈升高趨勢,其嚴重程度亦隨纖維蛋白原水平的升高呈加重趨勢。Spearman相關(guān)性分析提示纖維蛋白原水平與Gensini積分之間呈正相關(guān)(r=0.138,p0.001)。多因素Logistic回歸分析表明,在校正性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙史、高血壓、冠心病家族史、空腹血糖、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇以及超敏C反應(yīng)蛋白以后,血漿纖維蛋白原水平與高Gensini積分獨立相關(guān)[比值比(0R)=1.275,95%可信區(qū)間(95% CI) 1.082-1.502, p=0.004]。另外,纖維蛋白原水平與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)病(纖維蛋白原第二分位：OR=1.192,95% CI 0.889-1.598, p=0.241;纖維蛋白原第三分位：OR=2.003,95% CI 1.383-2.903, p0.001),以及嚴重程度(采用高Gensini積分來表示)(纖維蛋白原第二分位：OR=1.079,95% CI 0.833-1.397, p=0.565;纖維蛋白原第三分位：OR=1.524,95% CI 1.155-2.011, p=0.003)也呈獨立相關(guān)關(guān)系,并且這種相關(guān)強度隨纖維蛋白原水平的升高而明顯增強。受試者工作曲線分析提示纖維蛋白原可以很好的預(yù)測冠狀動脈嚴重程度(曲線下面積為0.63,95% CI 0.59-0.67, p0.001),此時纖維蛋白原的最佳界值為3.21 g幾(敏感度為52%,特異度為69%)。結(jié)論：在中國漢族新發(fā)冠狀動脈粥樣硬化的人群中,血漿纖維蛋白原水平與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)病和嚴重程度呈獨立的正相關(guān)關(guān)系。我們的研究結(jié)果進一步提示纖維蛋白原在預(yù)測新發(fā)冠狀動脈粥樣硬化性疾病中具有潛在的價值。目的：研究證據(jù)表明纖維蛋白原作為血液中重要的凝血和炎癥因子,與動脈粥樣硬化的發(fā)病風險顯著相關(guān),但是其因果關(guān)聯(lián)及機制探討尚不明確。目前,脂代謝異常是明確的動脈粥樣硬化的致病性危險因素。事實上,血液中的纖維蛋白原與脂代謝相關(guān)參數(shù)一前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9、總膽固醇(TC)、以及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等均存在顯著的關(guān)聯(lián)性。然而,纖維蛋白原與脂代謝之間在動脈粥樣硬化的過程中是否存在相互作用,目前尚無相關(guān)報道。因此,我們推測,脂代謝參數(shù)可能在纖維蛋白原與動脈粥樣硬化風險之間發(fā)揮一定的潛在影響。方法：自2011年4月至2014年10月,我們連續(xù)入選了4748例行擇期冠狀動脈造影檢查的患者。收集基線的臨床及實驗室檢查資料。其冠狀動脈狹窄的程度采用Gensini積分來評估。將Gensini積分進行三分位,其中最高分位定義為高Gensini積分組。綜合評估致動脈粥樣硬化血脂參數(shù)TC、 LDL-C、非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)、載脂蛋白B (apoB)、 apoB/apoA-I,以及TC/HDL-C的比值,采用主成分分析的方法獲得一個綜合評估該六項指標的復(fù)合脂質(zhì)指數(shù)。用該指數(shù)的50%分位將患者分位高復(fù)合脂質(zhì)指數(shù)組及低復(fù)合脂質(zhì)指數(shù)組。利用中介分析的方法評估基線循環(huán)中纖維蛋白原及脂質(zhì)參數(shù)水平與高Gensini積分之間的關(guān)系。結(jié)果：纖維蛋白原水平與Gensini積分之間呈正相關(guān)(β=0.100,p=0.037)。為排除他汀的應(yīng)用對血脂成分的影響,我們將研究對象分為他汀服用組(n=3557)和非服用組(n=1191)。研究發(fā)現(xiàn),無論在他汀服用組還是非服用組,纖維蛋白原水平的升高均伴隨TC、 LDL-C、 non-HDL-C、 apoB、 apoB/apoA-I,以及TC/HDL-C等血脂參數(shù)的升高(p0.001)。更有意義的是,我們發(fā)現(xiàn)同時具有高纖維蛋白原及血脂水平的患者,其冠脈的狹窄程度越重。多因素Logistic回歸分析在校正性別、年齡、吸煙史、收縮壓、空腹血糖、HDL-C、 LDL-C、以及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)后,高纖維蛋白原水平與冠脈狹窄程度的相關(guān)性在高復(fù)合脂質(zhì)指數(shù)組明顯強于低復(fù)合脂質(zhì)指數(shù)組[比值比(0R) 95%的可信區(qū)間(95%CI) 他汀服用組：1.725 (1.258-2.364) vs.1.261(0.962-1.652);非服用組：2.197(1.450-3.328)vs.1.166(0.417-3.258)]。中介分析表明,在服用他汀的患者中,纖維蛋白原與高Gensini積分之間的關(guān)聯(lián)性有13%是由血脂參數(shù)介導(dǎo)的,而在未服他汀的患者中,24%的效應(yīng)是由血脂參數(shù)介導(dǎo)的。結(jié)論：我們的研究結(jié)果提示血漿纖維蛋白原水平與冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度存在相關(guān)性,這種相關(guān)性在致動脈粥樣硬化的血脂參數(shù)升高的情況下可得以增強。致動脈粥樣硬化的血脂參數(shù)在服用他汀及未服用他汀的患者中分別介導(dǎo)了13%-24%的效應(yīng)。目的：近年來,對低密度脂蛋白(LDL)亞組分的研究提示其比低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)能更好的反應(yīng)心血管風險。而在所有LDL亞組分中,小而密的低密度脂蛋白(sdLDL)顆粒被認為具有最強的致動脈粥樣硬化作用。而前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9 (PCSK9)被證實為調(diào)節(jié)LDL代謝的新的調(diào)節(jié)因子,與心血管風險的增加顯著相關(guān)。然而,sdLDL水平是否受到循環(huán)中的PCSK9濃度的影響,目前尚無相關(guān)報道。因此,該研究的目的是探討在未經(jīng)降脂藥物治療的行擇期冠狀動脈造影檢查的患者中,循環(huán)中sdLDL,以其中所含的膽固醇的濃度即小而密的低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)來表示,與PCSK9水平之間的關(guān)聯(lián)性。方法：自2012年10月至2014年04月,我們連續(xù)入選了490例行擇期冠狀動脈造影檢查的患者,所有患者入選前均無降脂類藥物服用史。根據(jù)冠狀動脈造影的結(jié)果將入選患者分為穩(wěn)定性冠心病(CAD)組及非CAD組。收集基線的臨床及實驗室檢查資料。LDL脂蛋白亞組分的測定采用Lipoprint System的方法,通過這種方法將LDL顆粒分為7個亞組分(LDL1-7),并可計算LDL積分(即sdLDL所占的百分比,%sdLDL)。將sdLDL-C進行四分位,其最高分位定義為高sdLDL-C。血漿PCSK9水平的檢測采用酶聯(lián)接免疫吸附劑的方法。評估基線循環(huán)中LDL亞組分與PCSK9水平之間的關(guān)系。結(jié)果：隨著sdLDL-C四分位的遞增,PCSK9纖維蛋白原的水平呈顯著升高趨勢(p=0.028)。在校正性別和年齡后,sdLDL-C與PCSK9之間呈顯著的正相關(guān)關(guān)系(r=0.157,p0.01)。由于脂代謝異常對二者均有影響,因此,為排除其引起的干擾,我們根據(jù)研究對象是否患有脂代謝異常而分為兩組。有意義的是,sdLDL-C與PCSK9之間的正相關(guān)關(guān)系僅在同時患有脂代謝異常和穩(wěn)定性CAD的患者中才存在(r=0.177,p0.01)。在Logistic回歸模型中校正性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙史、高血壓、糖尿病、以及脂代謝異常后,在穩(wěn)定性CAD患者中PCSK9與高sdLDL-C之間存在獨立相關(guān)性(OR=12.919,95% CI 1.427-116.952),而在非CAD患者中,兩者之間的相關(guān)性并不存在(OR=1.289,95% CI 0.073-22.732).類似的,中顆粒LDLˉC僅在穩(wěn)定性冠心病患者中與PCSK9之間存在正相關(guān)(r=0.169,p=0.002),而不存在于非CAD患者(r=0.070,p=0.380)。但是,大顆粒LDL-C與PCSK9的水平無論在穩(wěn)定性CAD(r=0.102, p=0.065)還是非CAD組(r=0.114,p=0.155)均不存在相關(guān)性。結(jié)論：我們的研究結(jié)果首次證明在穩(wěn)定性CAD患者中sdLDL-C與PCSK9水平呈獨立的正相關(guān)關(guān)聯(lián)。此項研究結(jié)果提示sdLDL-C與PCSK9在動脈粥樣硬化性疾病中可能存在相互作用,共同加劇動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展,二者之間的內(nèi)在聯(lián)系值得進一步深入探究。目的：炎癥反應(yīng)及高膽固醇水平都是重要的心血管風險因子,有明確證據(jù)表明炎癥指標與脂蛋白代謝之間存在關(guān)聯(lián)性。鑒于脂蛋白亞組分在大小、密度、蛋白組成及致動脈粥樣硬化的強度上存在較大的異質(zhì)性,我們推測炎癥指標與不同脂蛋白亞組分之間的關(guān)聯(lián)性可能存在不一致。因此,本研究的主要目的即是探討在未經(jīng)降脂藥物治療的行擇期冠脈造影檢查的患者中,血漿炎癥指標與脂蛋白顆粒亞組分之間的關(guān)聯(lián)性。方法：在該研究中,我們連續(xù)入選了520例行擇期冠狀動脈造影檢查的患者,所有患者入選前均無降脂類藥物服用史。根據(jù)冠狀動脈造影的結(jié)果將入選患者分為穩(wěn)定性冠心病(CAD)組及非CAD組。收集基線的臨床及實驗室檢查資料。測定炎癥指標包括白細胞(WBC)計數(shù)及其亞型、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、纖維蛋白原、紅細胞沉降率(ESR)、以及D-二聚體。采用主成分分析的方法綜合評估各炎癥指標后獲得一個復(fù)合炎癥指數(shù)。低密度脂蛋白(LDL)及高密度脂蛋白(HDL)顆粒亞組分的測定采用Lipoprint System的方法。根據(jù)此方法可以將LDL顆粒分為7個亞組分(LDL1-7),并可計算LDL積分(即sdLDL所占的百分比,% sdLDL)。同理,HDL顆粒被分為10個亞組分(HDL1-10)。非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)的計算采用總膽固醇(TC)-(HDL-C)的方法。殘余膽固醇的計算采用TC-HDL-C-LDL-C的公式。評估基線循環(huán)中炎癥指標與脂蛋白顆粒亞組分之間的關(guān)系。結(jié)果：在校正性別和年齡之后,多項炎癥指標包括WBC計數(shù)、hs-CRP、纖維蛋白原、以及ESR均與循環(huán)中非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)及殘余膽固醇水平呈顯著正相關(guān)(p〈0.05)。在與脂蛋白各亞組分的關(guān)聯(lián)中,我們發(fā)現(xiàn)這些炎癥指標與極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)、小顆粒LDL顆粒膽固醇、以及LDL評分之間也呈顯著正相關(guān)(p0.05)。同時,我們研究發(fā)現(xiàn)炎癥指標與LDL顆粒的平均大小以及大顆粒HDL膽固醇呈顯著負相關(guān)關(guān)系(p0.05)。將復(fù)合炎癥指數(shù)進行四分位后分別在穩(wěn)定性CAD及非CAD患者中進行亞組分析。結(jié)果表明,在穩(wěn)定性CAD患者中,小顆粒LDL膽固醇、LDL評分、以及LDL顆粒平均大小與復(fù)合炎癥指數(shù)四分位的關(guān)系輕微強于非CAD患者。結(jié)論：在未經(jīng)降脂藥物治療的行擇期冠脈造影檢查的患者中,血漿炎癥指標水平與小顆粒LDL膽固醇以及LDL評分呈顯著正相關(guān),而與LDL顆粒平均大小以及大HDL顆粒膽固醇呈顯著負相關(guān)關(guān)系。我們的研究結(jié)果為小顆粒LDL亞組分具有更高的致心血管病風險從炎癥的角度提供了的臨床研究的證據(jù)。目的：眾所周知,高血壓是重要的心血管病危險因子,然而,其促進動脈粥樣硬化的具體機制尚不明確。事實上,高血壓病常與多種心血管病危險因素如脂代謝異常等相伴而生。盡管既往研究已闡明高血壓與低密度脂蛋白(LDL)亞組分之間的相互關(guān)聯(lián),其與高密度脂蛋白(HDL)亞組分的關(guān)系卻尚無報道。因此,本研究旨在探討HDL亞組分與高血壓狀態(tài)之間的關(guān)系,以期從脂蛋白顆粒的角度為高血壓促進動脈粥樣硬化這一課題提供可能的思路。方法：在201.1年4月至2015年1月期間,本研究連續(xù)入選了953例患者,所有患者入選前均未服用降脂藥物。根據(jù)高血壓病史將入選患者分為兩組：高血壓組(n=550),非高血壓組(n=403)。收集基線的臨床及實驗室檢查資料。HDL脂蛋白亞組分的測定采用Lipoprint System的方法。通過這種方法可將HDL顆粒分為10個亞組分,其中1-3亞組分被定義為小顆粒HDL,4-7亞組分被定義為中顆粒HDL,8-10亞組分被稱為大顆粒HDL。采用多因素回歸模型探討HDL亞組分與高血壓狀態(tài)之間的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果：高血壓患者血漿中大顆粒HDL膽固醇水平及大顆粒HDL百分比顯著低于非高血壓患者(p0.05),然而其小顆粒HDL膽固醇水平及小顆粒HDL百分比明顯高于非高血壓患者(p0.05)。降壓藥物治療并不影響大顆粒及小顆粒HDL亞組分的水平(降壓藥物治療者vs.未服降壓藥物治療者： p0.05；聯(lián)合用藥vs.單藥治療：p0.05)。血壓控制良好的患者其小顆粒HDL亞組分顯著低于控制不佳者(p0.05)。進一步研究發(fā)現(xiàn),在校正可能的混雜因素后,大顆粒HDL膽固醇及百分比均與高血壓患病呈顯著地負相關(guān),而小顆粒HDL百分比與高血壓患病呈顯著地正相關(guān)聯(lián)(p0.05)。在高血壓組及非高血壓組分別進行的多因素回歸模型中發(fā)現(xiàn),高血壓組的大顆粒HDL膽固醇并不具有的心臟保護作用[OR 95%CI:1.011 (0.974-1.049)] 。結(jié)論：我們的研究結(jié)果首次表明HDL亞組分受血壓是否達標的影響,與是否服用藥物及藥物種類并無密切相關(guān)。另外,高水平的大顆粒HDL伴隨著高血壓患病的降低。高血壓病的存在可能會對HDL亞組分的心血管保護作用產(chǎn)生潛在的負面影響。
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【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R541.4
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本文編號：1769348