本文選題：miR-711 + 細(xì)胞損傷�。� 參考：《吉林大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：背景與目的:目前,學(xué)術(shù)界在心肌細(xì)胞損傷中的研究中普遍認(rèn)為,細(xì)胞內(nèi)的應(yīng)激反應(yīng)作用下,細(xì)胞通過(guò)改變它們的基因表達(dá)程序來(lái)適應(yīng)變化。細(xì)胞可以有多種方式來(lái)做出反應(yīng),這取決于損傷的嚴(yán)重程度和損傷所持續(xù)時(shí)間。心肌細(xì)胞是一種分化能力極其有限的細(xì)胞。對(duì)于急性的心肌損傷,會(huì)表現(xiàn)各種形式的心肌細(xì)胞受損,而相對(duì)于慢性損傷,心肌細(xì)胞會(huì)變得肥大和出現(xiàn)心肌重構(gòu)。缺氧和氧化損傷,缺氧損傷后產(chǎn)生的活性氧(reactive oxygen species,ROS)自由基是心肌細(xì)胞遇到的最常見(jiàn)的損傷,從而導(dǎo)致心臟功能衰竭。低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxic inducible factor-1,HIF-1),作為一種主要的氧化平衡調(diào)節(jié)基因在缺氧誘導(dǎo)損傷中發(fā)揮轉(zhuǎn)錄活化的作用,并且隨后調(diào)節(jié)許多基因和其他基因的表達(dá)情況從而激活存活或者死亡途徑。目前這種機(jī)制仍不清楚。mi RNA是一個(gè)含有18-24個(gè)核苷酸的單鏈RNA小分子,它是細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的內(nèi)源性轉(zhuǎn)錄物,并含有一個(gè)發(fā)夾結(jié)構(gòu)。mi RNA通過(guò)與目標(biāo)基因的3'非翻譯區(qū)(3'UTR)的部分堿基配對(duì),在轉(zhuǎn)錄后沉默目標(biāo)基因,抑制基因表達(dá)。通過(guò)沉默各種靶m RNA,mi RNA在各種細(xì)胞進(jìn)程和疾病發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用,包括細(xì)胞增殖,細(xì)胞分裂,細(xì)胞分化,凋亡,和組織發(fā)育等等。大多數(shù)mi RNA被發(fā)現(xiàn)存在于非編碼轉(zhuǎn)錄的內(nèi)含子區(qū)域,而很少在外顯子區(qū)域發(fā)現(xiàn)。據(jù)估計(jì),三分之一的基因受mi RNA調(diào)控。一種mi RNA可調(diào)節(jié)許多基因的表達(dá)。反過(guò)來(lái),mi RNA的表達(dá)又受轉(zhuǎn)錄因子和表觀遺傳調(diào)控。mi RNAs與心肌細(xì)胞損傷:mi RNAs與氧化損傷、缺氧及營(yíng)養(yǎng)缺失的細(xì)胞反應(yīng)都有關(guān)系。敲除特定的mi RNAs,可促進(jìn)基因突變動(dòng)物喪失應(yīng)對(duì)這些損傷的應(yīng)激能力。很多mi RNAs(mi R-14,23,-24,-26,-27,-34,-103,-107,-122,-181,-208,-210,and-213,等)已經(jīng)被證實(shí)與不同的損傷有關(guān)。NF-κB1(P105)是NF-κB復(fù)合物的一個(gè)組成成分,NF-κB復(fù)合物控制著DNA的轉(zhuǎn)錄。NF-κB1存在于幾乎所有的動(dòng)物細(xì)胞中,并參與細(xì)胞對(duì)脅迫,細(xì)胞因子和自由基的反應(yīng)應(yīng)答。NF-κB家族的抗細(xì)胞凋亡功能來(lái)自于直接參與如p53等腫瘤的抑制蛋白作用,或者由于促凋亡與抑凋亡蛋白表達(dá)的失衡表達(dá)。NF-κB的抗凋亡功能涉及線粒體途徑或外源受體途徑。NF-κB在急性缺氧和再灌注損傷中起保護(hù)心肌作用,但當(dāng)較長(zhǎng)時(shí)間的損傷則導(dǎo)致細(xì)胞死亡。我們研究發(fā)現(xiàn),缺氧刺激降低心肌細(xì)胞內(nèi)NF-κB1的表達(dá)。血管生成素1(angiogenin1,Ang1或ANGPT1)是血管生成素家族中的一員。Ang1是酪氨酸激酶受體Tek的主要激動(dòng)劑。Ang1最初被認(rèn)為是胚胎血管穩(wěn)定、分支形態(tài)化和后天血管生成必需的內(nèi)皮特異性配體,其作用主要是通過(guò)與Tie2受體作用,誘導(dǎo)絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt(或蛋白激酶B)的磷酸化。最近的研究發(fā)現(xiàn),Ang1也在心臟和骨骼肌細(xì)胞以及其他類(lèi)型的細(xì)胞中表達(dá)。Ang1在保護(hù)心肌細(xì)胞免受缺血再灌注損傷中起著至關(guān)重要作用,通過(guò)結(jié)合整聯(lián)蛋白,進(jìn)而激活整合素β1介導(dǎo)的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)磷酸化,導(dǎo)致caspase9的失活。我們發(fā)現(xiàn),缺氧刺激迅速降低Angl在心肌細(xì)胞中的表達(dá)。關(guān)于mi R-711的研究報(bào)道甚少。非常有限的mi RNA芯片數(shù)據(jù)顯示mi R-711在化學(xué)誘導(dǎo)損傷的組織和癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)。最近研究表明,mi R-711與吡格列酮介導(dǎo)的抗心肌纖維化有關(guān)系。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在心肌缺血再灌注損傷條件mi R-711的表達(dá)升高�？傊�,這些研究揭示了mi R-711通過(guò)調(diào)控一些基因的表達(dá)影響細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)、甚至細(xì)胞死亡。然而,mi R-711是如何被調(diào)控以及如何調(diào)控應(yīng)激細(xì)胞死亡的機(jī)制尚不清楚。在本研究中,我們將研究HIF-1和DNA甲基化如何調(diào)控mi R-711以及mi R-711在脅迫誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞死亡的影響。實(shí)驗(yàn)方法:低氧誘導(dǎo)乳小鼠心肌細(xì)胞損傷模型的建立;mi R-711 mimic和inhibitor轉(zhuǎn)入H9C2細(xì)胞中,通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定心肌細(xì)胞凋亡的情況,使用western blot的方法驗(yàn)證mi R-711是通過(guò)NF-κB,Ang1及p-38MAPK信號(hào)通路發(fā)揮作用,統(tǒng)計(jì)分析。每組結(jié)果均以(Mean±SD)形式表達(dá)。每組結(jié)果均使用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)評(píng)估,P0.05時(shí)認(rèn)為差異具有顯著性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果:分離乳小鼠心肌細(xì)胞,轉(zhuǎn)染mi R-711 mimic和inhibitor后,發(fā)現(xiàn)mi R-711可以使乳小鼠心肌細(xì)胞Ang1表達(dá)降低,使用cell ROX和MMP方法檢測(cè)細(xì)胞低氧損傷,mi R-711可以促進(jìn)細(xì)胞低氧損傷,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);5-AZ抑制DNA甲基化后,在抗霉素A作用下,H9c2細(xì)胞凋亡增加,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);此外,HIF-1在H9c2細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡增加,是由于PIK2通路激活引起的,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論:1.低氧誘導(dǎo)乳小鼠心肌細(xì)胞損傷后可以使細(xì)胞凋亡增加。2.mi R-711可以促進(jìn)乳小鼠心肌細(xì)胞發(fā)生低氧損傷,抑制mi R-711可以減輕心肌細(xì)胞損傷。3.mi R-711通過(guò)激活PLK,NF-κB及p-38 MAPK信號(hào)通路發(fā)揮作用。4.DNA甲基化在HIF誘導(dǎo)的低氧心肌細(xì)胞損傷中發(fā)揮作用。
[Abstract]:Background and objective: at present, the research is generally believed that in the myocardial cell injury in academic circles, the stress response in cells, cells by altering their gene expression program to adapt to change. Cells can have a variety of ways to make the response, it depends on the injury severity and duration of myocardial cell injury. Is a kind of extremely limited cell differentiation. For acute myocardial injury, will show various forms of myocardial cell damage, relative to chronic injury, myocardial cells become hypertrophy and cardiac remodeling. Hypoxia and oxidative damage, active oxygen production after hypoxia injury (reactive oxygen, species, ROS) is a free radical in myocardial cells the most commonly encountered injury, resulting in heart failure. Hypoxia inducible factor -1 (hypoxic inducible factor-1, HIF-1), as a main oxidation balance regulating gene in Play the role of hypoxia inducible transcription activation damage, and then the expression regulation of many genes and other genes to activate survival or death pathway. The mechanism is not clear.Mi RNA is a 18-24 nucleotide single stranded RNA molecules, it is endogenous transcripts produced inside the cell, and containing a hairpin the structure of.Mi RNA with the target gene 3'untranslated region (3'UTR) part of the base pairing, target gene silencing in post transcriptional suppression of gene expression. Through silencing target m RNA and MI RNA play a crucial role in various cellular processes and disease development process, including cell proliferation, cell division, cell differentiation apoptosis and tissue development, and so on. Most of the MI RNA were found in intron region in non encoding transcription, but seldom in the exon region. It is estimated that 1/3 of the genes regulated by Mi A mi RNA control. RNA can regulate the expression of many genes. In turn, the expression of MI RNA and.Mi RNAs and epigenetic regulation of myocardial cell injury and transcription factor table: Mi RNAs and oxidative damage, are related to cellular responses to hypoxia and lack of nutrition. The specific Mi knockout RNAs gene mutation can promote animal loss to deal with these damage stress ability. Many mi RNAs (MI R-14,23, -24, -26, -27, -34, -103, -107, -122, -181, -208, -210, and-213, etc.) have been confirmed with different damage.NF- kappa B1 (P105) is a component of NF- kappa B complexes the NF- K B complex controls the transcription of DNA.NF- kappa B1 exists in almost all animal cells, and in cells to stress, inhibition of protein function of anti apoptotic response of.NF- kappa B family of cytokines and free radicals from direct participation such as p53 tumor, or as a result of apoptosis With the imbalance of anti apoptotic protein expression of.NF- kappa B anti apoptotic function involved in the mitochondrial pathway or exogenous.NF- kappa B receptor pathway plays an important role in protecting myocardium of acute hypoxia and reperfusion injury, but for a long time the damage leading to cell death. We found that hypoxia decreased expression of myocardial cells in NF- kappa B1. Angiopoietin 1 (angiogenin1, Ang1 or ANGPT1) is the angiopoietin family in.Ang1 is a member of receptor tyrosine kinase Tek mainly agonist.Ang1 was initially thought to be embryonic vascular stability, branching morphogenesis and angiogenesis after endothelial specific ligands required, its main function is through Tie2 receptors. Induction of serine / threonine kinase Akt (or protein kinase B phosphorylation). Recent studies have found that Ang1 is also expressed in heart and skeletal muscle cells and other types of cells in.Ang1 in myocardial protection Cells from plays an important role in ischemia reperfusion injury, through the combination of integrin, and activation of extracellular signal regulated integrin beta 1 mediated kinase (ERK) phosphorylation, resulting in inactivation of caspase9. We found that hypoxia rapidly reduced the expression of Angl in myocardial cells. The Research Report about mi R-711 little MI. RNA chip data showed very limited upregulation of the expression of MI R-711 in chemical induced damage to tissues and cancer cells. Recent studies show that the relationship between R-711 and MI in myocardial fibrosis mediated by pioglitazone. We have found elevated expression in myocardial ischemia reperfusion injury mi R-711. In conclusion, these studies reveal mi R-711 through the regulation of gene expression effects on cell growth, cell stress, and cell death. However, MI R-711 is to be regulated and how to regulate stress cell death The mechanism is not clear. In this study, we will study HIF-1 and DNA methylation regulation of MI R-711 and MI to R-711 in the effect of stress induced myocardial cell death. Methods: to establish mouse myocardial cell injury model induced by hypoxia; MI R-711 and mimic inhibitor into H9C2 cells, through the determination of myocardial cells apoptosis by flow cytometry, MI R-711 verification method using Western blot is through NF- kappa B, analysis of Ang1 and p-38MAPK signaling pathway play a role in statistics. The results are in each group (Mean + SD) expression. Each results were statistically evaluated using SPSS 20 software, P0.05 that the difference was significant. Results: isolated from neonatal mouse cardiomyocytes transfected with MI, R-711 mimic and inhibitor MI, found that R-711 can make the milk Ang1 mouse cardiomyocytes decreased expression of ROX and MMP using cell method to detect cell hypoxia damage Mi R-711 can promote cell injury, hypoxia injury, the difference was statistically significant (P0.05); 5-AZ inhibition of DNA methylation, the antimycin A function, H9c2 cell apoptosis increased, the difference was statistically significant (P0.05); in addition, HIF-1 in H9c2 cells induced apoptosis, as induced by the activation of PIK2 signaling, the difference was statistically significant (P0.05). Conclusion: neonatal mouse cardiomyocytes injury induced by 1. after hypoxia could increased apoptosis of.2.mi R-711 can promote hypoxia injury in myocardial cells of neonatal mice, inhibition of MI R-711 can reduce heart muscle cell damage through activation of PLK.3.mi R-711, NF- B and P-38 kappa MAPK signaling pathway.4.DNA methyl to play a role in hypoxic myocardial cell injury induced by HIF.

【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R54

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本文編號(hào)：1731034