發(fā)布時(shí)間：2018-04-04 06:00

  本文選題：動(dòng)脈粥樣硬化　切入點(diǎn)：CCRL2　出處：《蘇州大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,以下簡(jiǎn)稱AS)是一種多因素誘導(dǎo)的慢性炎癥性血管疾病,伴隨著脂質(zhì)在血管壁下的沉積,形成成分復(fù)雜、不斷擴(kuò)大的易損斑塊,一旦斑塊破裂,形成的動(dòng)脈血栓會(huì)造成管腔狹窄或堵塞,影響重要組織器官的供血,導(dǎo)致急性冠脈綜合征、心肌梗死和腦梗死等惡性臨床事件。在招募促AS的炎癥細(xì)胞過程中,涉及一系列包括白細(xì)胞的滾動(dòng)、粘附、浸潤(rùn)以及向內(nèi)膜下滲透等過程,這些大都是由趨化因子及其受體所介導(dǎo),因此趨化因子及其受體在AS研究中一直廣受關(guān)注,通過基因敲除小鼠和拮抗劑等研究趨化因子及其受體系統(tǒng)在AS中的作用,能夠深入研究其致AS作用機(jī)制,目前已有專門針對(duì)趨化因子受體作為靶點(diǎn)而開發(fā)的治療藥物上市,所以這一領(lǐng)域的研究必將對(duì)AS干預(yù)治療起到積極作用。研究表明非典型性趨化因子CCRL2(即C-C類趨化因子受體樣蛋白2,chemokine CC-motif receptor-like 2)的表達(dá)非常廣泛,包括小鼠內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等,并參與許多病理過程。其配體為chemerin,而chemerin還可與的受體CMKLR1結(jié)合。尤其是已有報(bào)道chemerin和CMKLR1表達(dá)在人冠狀動(dòng)脈及小鼠主動(dòng)脈AS斑塊中,然而CCRL2是否促進(jìn)AS的發(fā)展還不清楚。目的我們利用ApoE敲除小鼠建立AS模型,通過CCRL2、ApoE雙基因敲除小鼠證明CCRL2敲除對(duì)于AS發(fā)生發(fā)展的影響,闡明CCRL2及其配體chemerin參與AS發(fā)生發(fā)展過程中的作用機(jī)制。方法1.利用ApoE-/-小鼠喂食高脂飼料0、4、8、12周模擬AS發(fā)病過程,而后提取主動(dòng)脈的mRNA和蛋白,通過Quantitative real time-PCR、Western blot、ELISA技術(shù)檢測(cè)AS發(fā)生過程中小鼠主動(dòng)脈內(nèi)CCRL2及chemerin的表達(dá)變化,以及血清中chemerin含量變化。2.對(duì)照組CCRL2+/+ApoE-/-和實(shí)驗(yàn)組CCRL2-/-ApoE-/-小鼠喂食高脂飼料4、16、24周模擬AS過程,利用蘇丹紅IV染色,對(duì)比兩組小鼠整體主動(dòng)脈以及主動(dòng)脈弓、主動(dòng)脈下行支斑塊大小,再利用冰凍切片結(jié)合油紅o染色技術(shù),比較兩組小鼠主動(dòng)脈根部斑塊大小。在此過程中,監(jiān)測(cè)兩組小鼠12周后的體重及血清中血脂含量在喂食高脂飼料前后的變化。3.對(duì)照組ccrl2+/+apoe-/-和實(shí)驗(yàn)組ccrl2-/-apoe-/-小鼠喂食高脂飼料12周模擬as過程,使用各類炎癥細(xì)胞特異性標(biāo)志(marker)包括巨噬細(xì)胞(moma-2)、樹突狀細(xì)胞(cd11c)、t淋巴細(xì)胞(cd3)、平滑肌細(xì)胞(αsma)等,利用主動(dòng)脈根部冰凍切片結(jié)合免疫熒光方法,檢測(cè)ccrl2敲除是否影響斑塊內(nèi)各類炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。利用冰凍切片結(jié)合masson染色技術(shù),檢測(cè)斑塊內(nèi)膠原含量變化,以觀察ccrl2對(duì)于斑塊穩(wěn)定性的影響。利用rt-qpcr方法檢測(cè)小鼠主動(dòng)脈內(nèi)m1、m2型巨噬細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子(m1型:mcp-1、il-1β、il-12,m2型:il-10、cd163、cd301)的含量變化,以間接判斷ccrl2對(duì)于斑塊內(nèi)m1、m2型巨噬細(xì)胞分化的影響。最后體外培養(yǎng)兩組小鼠腹腔巨噬細(xì)胞,通過ox-ldl誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分化為泡沫細(xì)胞,利用油紅o染色觀察ccrl2敲除是否影響巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞分化過程。4.喂食高脂飼料12周的apoe-/-小鼠,利用主動(dòng)脈根部冰凍切片結(jié)合免疫熒光染色技術(shù),檢測(cè)as斑塊內(nèi)是否有ccrl2、chemerin、cmklr1的表達(dá),并且利用巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、t淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞特異性marker(分別為cd68、cd11c、cd3、cd31、αsma)檢測(cè)ccrl2是否與這些炎癥細(xì)胞和血管壁中的細(xì)胞存在共定位,以明確ccrl2參與as過程是通過哪類細(xì)胞發(fā)揮作用。5.選取wt小鼠主動(dòng)脈弓和主動(dòng)脈下行支的血管,利用rt-qpcr和enface染色技術(shù)比較ccrl2在這兩個(gè)部位表達(dá)是否有差異,隨后利用小鼠左頸動(dòng)脈分支結(jié)扎模型(pcl模型)造成血管擾動(dòng)流,取wt小鼠行pcl手術(shù)0、24小時(shí)后取左、右頸動(dòng)脈分別利用rt-qpcr和enface染色技術(shù),檢測(cè)ccrl2在血流紊亂條件下,在血管內(nèi)的表達(dá)變化,以及在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面是否能夠上調(diào)表達(dá)ccrl2以促進(jìn)血管炎癥發(fā)生。最后取對(duì)照組ccrl2+/+apoe-/-和實(shí)驗(yàn)組ccrl2-/-apoe-/-小鼠,行pcl手術(shù),并喂食高脂飼料2周后,檢測(cè)左頸動(dòng)脈斑塊形成情況,以判斷ccrl2是否影響血流紊亂條件所誘導(dǎo)的斑塊形成。6.對(duì)照組ccrl2+/+apoe-/-和實(shí)驗(yàn)組ccrl2-/-apoe-/-小鼠通過大腿內(nèi)側(cè)注射脂多糖lps,造成小鼠股動(dòng)脈血管急性炎癥模型,再通過細(xì)胞膜熒光染料dioc6標(biāo)記白細(xì)胞,通過體視顯微鏡觀察ccrl2敲除后對(duì)于炎癥狀態(tài)下白細(xì)胞在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面滾動(dòng)粘附的變化。隨后通過骨髓移植實(shí)驗(yàn),將cmklr1+/+apoe-/-與cmklr1-/-apoe-/-骨髓細(xì)胞(5×106個(gè)/只)打入經(jīng)過輻照的apoe-/-小鼠體內(nèi),以得到骨髓cmklr1存在或缺失的嵌合體小鼠,利用上述股動(dòng)脈血管炎癥模型,觀察敲除造血系統(tǒng)中的cmklr1對(duì)于白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞間的滾動(dòng)粘附的影響。7.最后利用對(duì)照組ccrl2+/+apoe-/-和實(shí)驗(yàn)組ccrl2-/-apoe-/-喂食高脂飼料12周模擬as過程,利用冰凍切片結(jié)合免疫熒光技術(shù),研究ccrl2敲除后斑塊內(nèi)chemerin含量以及cmklr1+巨噬細(xì)胞含量是否變化,以明確斑塊內(nèi)ccrl2與chemerin的相互作用以及對(duì)斑塊內(nèi)cmklr1+巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的影響。同時(shí)通過免疫熒光三色共染技術(shù)檢測(cè)兩組小鼠是否在斑塊表面和斑塊內(nèi)部形成的ccrl2/chemerin/cmklr1軸。通過elisa方法,檢測(cè)兩組小鼠血清中chemerin含量,以證實(shí)ccrl2對(duì)于as狀態(tài)下血清中chemerin含量的調(diào)控作用。結(jié)果1.針對(duì)apoe-/-小鼠,相比喂食高脂飼料之前,在喂食高脂飼料4、8、12周后,ccrl2的mrna表達(dá)隨著喂食高脂飼料而上調(diào),4周時(shí)達(dá)到最高點(diǎn)(提高2.85倍),并且在8周、12周維持較高表達(dá)的狀態(tài),chemerin的mrna表達(dá)也會(huì)上調(diào)表達(dá),同樣在4周達(dá)到最高點(diǎn)(提高1.72倍),8周維持高表達(dá),12周時(shí)恢復(fù)正常水平。而ccrl2蛋白表達(dá)在喂食高脂飼料后也有顯著提高,在8周時(shí)達(dá)到最高點(diǎn)(提高1.3倍)。檢測(cè)血清中chemerin的含量,apoe-/-小鼠喂食高脂飼料12周相比wt小鼠chemerin水平明顯上調(diào)。2.當(dāng)喂食高脂飼料4、16、24周過后,相比對(duì)照組ccrl2+/+apoe-/-,實(shí)驗(yàn)組ccrl2-/-apoe-/-小鼠的整體主動(dòng)脈內(nèi)斑塊面積分別減小32.6%、27.2%、35.2%。針對(duì)主動(dòng)脈弓和主動(dòng)脈下行支的as斑塊形成進(jìn)行統(tǒng)計(jì),喂食高脂飼料4、16、24周后,主動(dòng)脈弓斑塊面積分別減小38.8%、37.8%、28.6%,而喂食高脂飼料4、16周時(shí)實(shí)驗(yàn)組小鼠主動(dòng)脈下行支斑塊較對(duì)照組并無差別,到喂食24周時(shí)出現(xiàn)差別,減小40.8%。并且在16周高脂飼料后,檢測(cè)主動(dòng)脈根部斑塊形成,實(shí)驗(yàn)組ccrl2-/-apoe-/-小鼠較對(duì)照組減小47.9%。最后測(cè)定兩組小鼠喂食高脂飼料前后體重以及血清中血脂含量(包括總膽固醇tc、甘油三酯tg、高密度脂蛋白hdl-c、低密度脂蛋白膽固醇ldl-c)并無差異。3.喂高脂飼料12周后,相比對(duì)照組ccrl2+/+apoe-/-,實(shí)驗(yàn)組ccrl2-/-apoe-/-小鼠的主動(dòng)脈根部巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少58.4%,并且血管內(nèi)m1型巨噬細(xì)胞比例下調(diào),m2型巨噬細(xì)胞比例上調(diào),而其他炎癥細(xì)胞如t淋巴、樹突狀、平滑肌細(xì)胞含量以及膠原含量均無差異。最后體外培養(yǎng)兩組小鼠腹腔巨噬細(xì)胞,ox-ldl誘導(dǎo)形成泡沫細(xì)胞,統(tǒng)計(jì)泡沫細(xì)胞形成油紅o染色結(jié)果表明ccrl2敲除后影響巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞分化過程。4.喂食高脂飼料12周后,apoe-/-小鼠主動(dòng)脈根部進(jìn)行冰凍切片結(jié)合免疫熒光結(jié)果表明,ccrl2與as斑塊內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及t淋巴細(xì)胞均存在共定位,而與vsmc無共定位,推測(cè)ccrl2可能是通過內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等促進(jìn)as的發(fā)展。5.我們檢測(cè)到wt小鼠主動(dòng)脈弓ccrl2的mrna水平比主動(dòng)脈下行支表達(dá)量高,且結(jié)合enface染色技術(shù)觀察到主動(dòng)脈弓血管內(nèi)皮表面有大量ccrl2表達(dá),而主動(dòng)脈下行支則幾乎無ccrl2表達(dá)。建立pcl的模型24小時(shí)后,暴露血流紊亂環(huán)境下的左頸動(dòng)脈內(nèi)ccrl2的mrna相比在穩(wěn)流環(huán)境下的右頸動(dòng)脈的表達(dá)有明顯上調(diào),進(jìn)一步直接觀察左頸動(dòng)脈血管內(nèi)皮表面結(jié)合enface染色結(jié)果表明ccrl2在血管內(nèi)皮層表達(dá)明顯比右頸動(dòng)脈高。最后利用左頸動(dòng)脈pcl模型加喂食高脂飼料2周所誘導(dǎo)的頸動(dòng)脈as模型中,相比對(duì)照組ccrl2+/+apoe-/-,實(shí)驗(yàn)組ccrl2-/-apoe-/-小鼠左頸動(dòng)脈斑塊面積減少44.72%。6.在lps誘導(dǎo)的股動(dòng)脈血管急性炎癥模型中,相比對(duì)照組ccrl2+/+apoe-/-,實(shí)驗(yàn)組ccrl2-/-apoe-/-小鼠的白細(xì)胞在動(dòng)脈內(nèi)的滾動(dòng)減少44.8%,后續(xù)骨髓移植實(shí)驗(yàn)將cmklr1+/+apoe-/-或cmklr1-/-apoe-/-的骨髓移植到輻照的apoe-/-小鼠體內(nèi)結(jié)果證實(shí)cmklr敲除后白細(xì)胞在血管急性炎癥模型中在股動(dòng)脈中滾動(dòng)受到抑制,白細(xì)胞滾動(dòng)數(shù)量減少56%。說明造血系統(tǒng)中白細(xì)胞cmklr1的缺失影響血管內(nèi)皮ccrl2對(duì)cmklr1+細(xì)胞的招募。7.冰凍切片結(jié)合免疫熒光染色表明,與對(duì)照組ccrl2+/+apoe-/-相比,實(shí)驗(yàn)組ccrl2-/-apoe-/-小鼠的主動(dòng)脈根部在ccrl2敲除后斑塊內(nèi)chemerin含量減少,并且cmklr1+巨噬細(xì)胞含量減少78.5%。另外在ccrl2+/+apoe-/-小鼠as斑塊表面以及斑塊內(nèi)部均發(fā)現(xiàn)ccrl2與chemerin和cmklr1的共定位,而作為陰性對(duì)照的ccrl2-/-apoe-/-小鼠as斑塊內(nèi)則沒有發(fā)現(xiàn)這種共定位存在。推測(cè)他們?nèi)咴赼s過程中參與白細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥細(xì)胞相互作用方面起到重要作用。而ccrl2-/-apoe-/-小鼠相比ccrl2+/+apoe-/-小鼠,血清中chemerin含量上調(diào)29.8%。說明ccrl2在as狀態(tài)下,對(duì)于血清中chemerin水平具有調(diào)控作用。結(jié)論1.CCRL2敲除減小動(dòng)脈粥樣硬化模型小鼠的斑塊形成。2.CCRL2敲除影響AS斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)及分化。3.血管擾動(dòng)流條件,誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞上調(diào)表達(dá)CCRL2。敲除CCRL2減小頸動(dòng)脈結(jié)扎AS模型中的斑塊形成。4.血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的CCRL2可能參與調(diào)控局部chemerin的募集,影響CMKLR1+單核/巨噬細(xì)胞向內(nèi)皮下的浸潤(rùn)5.CCRL2參與AS的發(fā)生發(fā)展是通過與其chemerin、CMKLR1相互作用來完成的。
[Abstract]:The expression of CCRL2 and its receptor in AS was studied by means of quantitative real time - PCR , Western blot and ELISA .

【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R543.5

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本文編號(hào)：1708668