本文選題：20-HETE　切入點(diǎn)：糖尿病心肌病　出處：《東北師范大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：20-羥二十烷四烯酸(20-HETE)可以由細(xì)胞色素CYP450ω-羥化酶催化花生四烯酸生成,在動(dòng)脈血壓、血管張力以及腎功能調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要作用。目前關(guān)于20-HETE在血管的作用及機(jī)制研究的比較普遍,而有關(guān)20-HETE與心臟相關(guān)作用的研究報(bào)道還比較少見,尤其在糖尿病心臟病綜合性研究中更是沒有報(bào)道。糖尿病心肌病是糖尿病患者的主要心臟并發(fā)癥之一。在本研究中確定糖尿病心肌病是否會(huì)導(dǎo)致內(nèi)源性物質(zhì)20-HETE異常增多,而20-HETE的異常增多是否是引起糖尿病相關(guān)心肌疾病重要因素。本實(shí)驗(yàn)采用大鼠腹腔注射尿鏈霉素4周作為誘發(fā)糖尿病的動(dòng)物模型來進(jìn)行20-HETE糖尿病心肌疾病的相關(guān)研究。為了證實(shí)20-HETE參與糖尿病引起的心肌損傷,我們首先檢測20-HETE對(duì)糖尿病體征及心肌力學(xué)指標(biāo)的影響,以及采用Hoechst染色法來檢測心肌細(xì)胞的凋亡狀況,實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明20-HETE通過δPKC途徑參與糖尿病引起的心肌損傷過程。心肌細(xì)胞內(nèi)活性氧ROS活性增加會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。因此為了確定20-HETE是否誘導(dǎo)糖尿病心肌病心肌細(xì)胞凋亡,我們對(duì)相關(guān)各組心肌細(xì)胞的ROS含量進(jìn)行檢測,結(jié)果發(fā)現(xiàn)20-HETE誘導(dǎo)糖尿病相關(guān)心肌損傷是由ROS活性增強(qiáng)而導(dǎo)致的,而20-HETE能通過δPKC途徑刺激心肌細(xì)胞中ROS活性增強(qiáng)。由于心臟中NADPH氧化酶是生成ROS的重要潛在來源,因此為了證實(shí)糖尿病誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞內(nèi)ROS含量增加是通過刺激NADPH氧化酶活性而引起的,應(yīng)用組織NADPH氧化酶活性化學(xué)發(fā)光法定量檢測其在心肌細(xì)胞中的活性,結(jié)果顯示,在糖尿病大鼠心臟中,20-HETE可以通過δPKC途徑刺激心肌細(xì)胞中NADPH氧化酶活性增加,進(jìn)而導(dǎo)致ROS含量增加,并最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡率增加,以上部分為導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡的第一個(gè)分子機(jī)制。此外,凋亡蛋白Caspase-3是凋亡的關(guān)鍵執(zhí)行分子。本文采用分光光度法測定心肌細(xì)胞凋亡蛋白Caspase-3活性,結(jié)果表明在糖尿病大鼠心臟中,20-HETE可以通過δPKC途徑刺激心肌細(xì)胞中凋亡蛋白Caspase-3活性增加,導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡率增加,以上部分為導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡的第二個(gè)分子機(jī)制。心肌功能與細(xì)胞內(nèi)Ca~(2+)水平密切相關(guān),因此本實(shí)驗(yàn)檢測糖尿病大鼠心肌細(xì)胞鈣瞬變變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示20-HETE誘導(dǎo)糖尿病相關(guān)心肌損傷是通過誘發(fā)心肌細(xì)胞內(nèi)部鈣超載實(shí)現(xiàn)的。以上部分為導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡的第三個(gè)分子機(jī)制。在凋亡過程中被激活的Bcl-2家族成員,可通過作用于線粒體來調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)的蛋白釋放,線粒體膜電位的破壞則可使Bax表達(dá)增加,Bcl-2表達(dá)降低。本研究中western blot結(jié)果說明,20-HETE誘導(dǎo)糖尿病相關(guān)心肌損傷是通過激活Bax蛋白表達(dá),以及抑制Bcl-2蛋白表達(dá)實(shí)現(xiàn)的,以上部分為導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡的第四個(gè)分子機(jī)制。綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病誘發(fā)的心肌相關(guān)疾病釋放了內(nèi)源性物質(zhì)20-HETE,20-HETE導(dǎo)致心肌進(jìn)一步損傷加重,引起細(xì)胞凋亡,并探尋其具體分子機(jī)制。我們發(fā)現(xiàn)的機(jī)制如下,即20-HETE是通過δPKC途徑,進(jìn)而激活NADPH氧化酶途徑影響ROS活性和心肌細(xì)胞鈣離子濃度和時(shí)程的異常增加,以及凋亡基因Bax表達(dá)和抑凋亡基因Bcl-2沉默,進(jìn)而激活Caspase-3活性增強(qiáng),最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡,進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病心肌病的發(fā)病。以上發(fā)現(xiàn)及相關(guān)分子機(jī)制相關(guān)分子機(jī)制,為日后臨床上治療糖尿病引起的心肌疾病提供了理論依據(jù)。
[Abstract]:The results showed that 20 - HETE could stimulate myocardial injury induced by diabetes . The results showed that 20 - HETE could stimulate myocardial injury induced by diabetic cardiomyopathy .

【學(xué)位授予單位】：東北師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R587.2;R542.2

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