本文選題：氨基脲敏感性胺氧化酶　切入點：動脈粥樣硬化　出處：《蘇州大學(xué)》2016年碩士論文

【摘要】：目的:氨基脲敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitive amine oxidase,SSAO)是一種具有雙功能性的分子,粘附作用和氧化脫氨作用,兩個作用都與酶的活力緊密相關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)血清中SSAO的活性與頸動脈粥樣硬化斑塊的大小呈正相關(guān)性,但是SSAO在動脈粥樣硬化發(fā)展中的作用尚不清楚。本探究旨在探討失活SSAO對動脈粥樣硬化發(fā)展的影響及其機制。方法:a)預(yù)防給藥實驗:給予雌性LDLr knockout(LDLrKO)小鼠高脂高膽固醇食物(Western-type diet/WTD)以促成動脈粥樣硬化的發(fā)生(早期病灶)和發(fā)展(晚期病灶)。期間將氨基脲(semicarbazide,SCZ)(0.125%)添加到小鼠飲用水中來抑制SSAO在小鼠體內(nèi)的活性;b)治療給藥實驗:雌性和雄性LDLrKO小鼠通過喂食WTD誘導(dǎo)動脈粥樣硬化斑塊的形成。隨后,SCZ(0.125%)被添加到小鼠飲用水中。雌性小鼠依舊喂食WTD并給予SCZ,而雄性小鼠則換成不含膽固醇的食物(chow diet)以降低血脂并給予SCZ。小鼠解剖后油紅染色檢測其病灶大小;免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測病灶成分;流式細胞術(shù)檢測炎細胞浸潤以及主動脈平滑肌細胞(smooth muscle cells,SMCs)的增殖狀態(tài);劃痕實驗檢測體外平滑肌細胞遷移能力。結(jié)果:a)預(yù)防給藥實驗結(jié)果:SCZ可完全抑制體內(nèi)SSAO的活性,但對其蛋白的表達水平并無影響;盡管血漿中的總膽固醇水平?jīng)]有變化,利用SCZ誘導(dǎo)SSAO失活不僅使早期(1.5-fold,P=0.0043)和晚期(1.8-fold,P=0.0013)動脈粥樣硬化病灶增大,而且導(dǎo)致斑塊中巨噬細胞的含量降低而SMCs的含量升高(巨噬細胞:~0.74-fold,P=0.0002(早期)/0.0016(晚期);SMCs:~1.55-fold,P=0.0003(早期)/0.0001(晚期));SSAO失活抑制循環(huán)中的單核細胞向外周組織浸潤并且顯著地降低了循環(huán)中的Ly6C高表達單核細胞的數(shù)量(0.7-fold,P=0.0001),這一點有可能是病灶中巨噬細胞減少的原因,而飲用SCZ小鼠體內(nèi)斑塊中SMCs的增多則可歸因于SMCs表型的改變,這一點也被病灶中增殖的SMCs和膠原含量增加及體外SMCs培養(yǎng)實驗結(jié)果所證實。b)治療給藥實驗結(jié)果:盡管血漿膽固醇水平和病灶大小都沒有發(fā)生變化,SSAO失活都能通過增加膠原蛋白含量(高血脂:1.5-fold,P0.05;降脂后:1.9-fold,P0.05)增加病灶的穩(wěn)定性,這一作用與血脂的高低無關(guān);在高血脂狀態(tài)下,SSAO失活還導(dǎo)致血液中Ly6C高表達的單核細胞(0.32-fold,P0.001)和病灶中巨噬細胞(0.70-fold,P0.05)的減少,但在降脂實驗小鼠中并未發(fā)現(xiàn)這些改變;值得注意的是,SSAO失活除增加了病灶中SMCs的數(shù)量(高血脂:1.4-fold,P0.05;降脂后:1.7-fold,P0.05),其中合成表型(Ki67+)的SMCs數(shù)量也大幅度增長(高血脂:1.5-fold,P0.05;降脂后:3.3-fold,P0.05)。結(jié)論:SCZ誘導(dǎo)SSAO失活可促進SMCs向合成表型轉(zhuǎn)變。這種表型的改變盡管有可能促進斑塊的增大,卻可顯著提升斑塊的穩(wěn)定性。因此,對于SSAO活性的調(diào)節(jié)也許可以成為治療動脈粥樣硬化的新方法。
[Abstract]:Objective: semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) is a bifunctional molecule with adhesion and oxidative deamination. Clinical studies showed that the activity of SSAO in serum was positively correlated with the size of carotid atherosclerotic plaque. However, the role of SSAO in the development of atherosclerosis is not clear. This study aims to explore the effects of inactivated SSAO on atherosclerosis and its mechanism. Methods: preventive administration of SSAO: female LDLr knockout LDLrKOs with hyperlipidemia and gallbladder. Steroid diet Western-type dietr WTD to promote the occurrence and development of atherosclerosis (early lesion) and progression (during which semicarbazide was added to the drinking water of mice to inhibit the activity of SSAO in mice). Sexual and male LDLrKO mice were fed WTD to induce atherosclerotic plaque formation. Then SCZ 0.125 was added to the drinking water of the mice. The female mice were still fed WTD and given SCZs, while the male mice were replaced with cholesterol free food. Dietate was used to reduce blood lipids and the lesion size was detected by oil red staining after dissection of SCZ. mice. The inflammatory cell infiltration and smooth muscle cells (SMC) proliferation of aortic smooth muscle cells were detected by immunohistochemistry and flow cytometry. The results of the scratch test were used to detect the migration ability of smooth muscle cells in vitro. Results: the prophylactic administration experiment showed that the activity of SSAO in vivo was inhibited completely, but the protein expression level was not affected, although the total cholesterol level in plasma did not change. Inactivation of SSAO induced by SCZ not only increased the atherosclerotic lesions in the early stage (1.5-foldd) and in the late stage (1.8-foldd P _ (0.0013)), but also increased the number of atherosclerotic lesions. It also resulted in a decrease in macrophage content in plaque and an increase in SMCs content (macrophage: 0.74-foldP#en0# 0.0002) (early / late / 0. 0016 / 0. 002 / 0. 0003 / 0. 0003 / 0. 0003 / 0. 0001 / 0. 0001 / 0. 0001 inactivation of mononuclear cells in the circulation inhibits the infiltration of mononuclear cells into peripheral tissues and significantly reduces the circulation. The number of mononuclear cells expressed in Ly6C is 0.7-foldP0.0001, which may be the reason for the decrease of macrophages in the lesions. The increase of SMCs in plaque of SCZ mice was attributed to the change of SMCs phenotype. This is also confirmed by the increase in proliferative SMCs and collagen content in the lesion and by the results of SMCs culture in vitro. Increased collagen content (hyperlipidemia, 1. 5-foldd, P0. 05; after lipid lowering, 1. 9-foldP0. 05) increased the stability of the lesion, This effect was not related to the level of blood lipids, but the inactivation of SSAO in hyperlipidemia also resulted in the decrease of monocytes with high expression of Ly6C and macrophages (0.70 -folddP0.05) in blood, but these changes were not found in lipid-lowering mice. It is worth noting that the inactivation of SSAO increases the number of SMCs in the lesion (hyperlipidemia: 1.4-foldP0.05; after lowering fat, 1.7-fold P0.05, in which the synthetic phenotype is P0.05), and the number of SMCs also increases significantly (hyperlipidemia: 1.5-foldtad: P0.05; after lipid-lowering, w 3.3-foldd; P0.05. conclusion: SSAO inactivation can promote SMCs alignment. Phenotypic changes. This phenotypic change, though likely to promote plaque enlargement, Therefore, the regulation of SSAO activity may be a new method for the treatment of atherosclerosis.
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R543.5

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