本文選題：糖尿病心肌損傷　切入點：硫化氫　出處：《南京醫(yī)科大學(xué)》2015年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景:糖尿病心肌損傷是糖尿病的常見并發(fā)癥之一,也是糖尿病患者心力衰竭發(fā)生率高和死亡率高的主要原因,其特征性病理改變包括心肌細(xì)胞肥大、肌原纖維缺失、間質(zhì)纖維化、心肌內(nèi)微血管病變等。當(dāng)前研究表明,高血糖、脂質(zhì)沉積、氧化應(yīng)激、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、線粒體功能障礙、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、心肌炎癥、細(xì)胞凋亡等在糖尿病心肌損傷中發(fā)揮重要作用。硫化氫(H2S)是繼一氧化氮和一氧化碳以外發(fā)現(xiàn)的第三種氣體信號分子,它是在磷酸吡哆醛-5'-磷酸依賴性酶(包括胱硫醚-β-合成酶和胱硫醚-γ-裂解酶)催化下以半胱氨酸作為底物生成的。近年來研究表明,H2S在心血管生理學(xué)和病理生理學(xué)方面發(fā)揮重要作用。H2S通過保護(hù)線粒體功能減輕心肌缺血再灌注損傷,同時能夠降低缺血性心力衰竭的發(fā)生率和死亡率。內(nèi)源性H2S生成減少的患者容易出現(xiàn)血管重構(gòu)和早發(fā)動脈粥樣硬化。在本實驗中,我們采用鏈脲霉素誘導(dǎo)建立糖尿病大鼠模型,研究H2S對糖尿病誘導(dǎo)心肌損傷的保護(hù)作用及相關(guān)機(jī)制。方法:我們通過腹腔注射鏈脲霉素(65 mg/kg)建立糖尿病大鼠模型,然后將SD大鼠隨機(jī)分成4組,共飼養(yǎng)16周,具體分組情況如下:1 Na HS組(正常大鼠腹腔注射Na HS溶液14μmol/kg.d);2 DM組(糖尿病大鼠腹腔注射等量的生理鹽水);3 DM+Na HS組(糖尿病大鼠腹腔注射Na HS溶液14μmol/kg.d);4對照組(正常大鼠腹腔注射等量的生理鹽水)。采用亞甲藍(lán)法檢測大鼠血漿和心肌組織中H2S含量;運用超聲心動圖檢測大鼠的心臟結(jié)構(gòu)和功能;取大鼠左心室組織,進(jìn)行HE染色和Masson染色,分別計算心肌細(xì)胞橫截面積和膠原容積分?jǐn)?shù);運用免疫組化法檢測大鼠心肌組織中Ⅰ型和Ⅲ型膠原的表達(dá);采用ELISA法檢測大鼠心肌組織中腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素(IL)-1β、IL-6、IL-8的含量;檢測大鼠心肌組織中丙二醛(MDA)的含量及超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的活性;應(yīng)用凝膠遷移實驗檢測大鼠心肌組織Nrf2-ARE的結(jié)合力;運用TUNEL染色檢測心肌細(xì)胞凋亡;采用ELISA法檢測心肌組織中PI3K活性;運用Western blot檢測心肌組織中Nrf2、HO-1、NQO1、Bax、Bcl-2、caspase-3的表達(dá)以及JNK(Thr183/Tyr185)、P38(Thr180/Tyr182)、Akt(Ser473)、Bad(Ser136)、caspase-9(Ser196)的磷酸化。心肌細(xì)胞經(jīng)100μmol/L Na HS預(yù)處理30 min后,置于30 mmol/L高糖培養(yǎng)液中培養(yǎng)24 h,然后檢測細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)含量,細(xì)胞經(jīng)Annexin V/PI染色后于流式細(xì)胞儀上檢測凋亡率。為了證實H2S通過激活Nrf2通路減輕高糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激,我們用Nrf2 si RNA轉(zhuǎn)染心肌細(xì)胞,經(jīng)Na HS預(yù)處理后置于高糖培養(yǎng)液中培養(yǎng)24 h,然后檢測心肌細(xì)胞中Nrf2核蛋白表達(dá)和ROS含量。為了證實H2S通過抑制MAPK通路和激活PI3K/Akt通路而減輕高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,我們分別用JNK抑制劑SP600125(10μmol/L)、p38抑制劑SB203580(20μmol/L)和PI3K抑制劑LY294002(10μmol/L)預(yù)處理心肌細(xì)胞60 min,置于高糖培養(yǎng)液中培養(yǎng)24 h,然后檢測JNK、p38、Akt的磷酸化水平和心肌細(xì)胞凋亡率。結(jié)果:1糖尿病大鼠血漿和心肌組織中H2S含量降低,而外源性補(bǔ)充Na HS能夠增加糖尿病大鼠體內(nèi)H2S濃度。2糖尿病大鼠可表現(xiàn)出心臟增大、室壁增厚、心肌纖維化、心功能不全等,而H2S能夠減輕糖尿病大鼠心肌肥大和間質(zhì)纖維化,改善左心室功能。3糖尿病大鼠心肌組織中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8含量增加,而H2S能夠減輕糖尿病大鼠心肌炎癥反應(yīng)。4糖尿病大鼠心肌組織中MDA含量增高,SOD、GSH-Px活性降低,而H2S能夠減輕糖尿病大鼠心肌氧化應(yīng)激水平。5H2S能夠增加糖尿病大鼠心肌組織中Nrf2-ARE結(jié)合力,促進(jìn)Nrf2核轉(zhuǎn)移,上調(diào)抗氧化蛋白HO-1與NQO1的表達(dá),從而減輕糖尿病大鼠心肌氧化損傷。6Na HS預(yù)處理能夠激活Nrf2通路,減少高糖誘導(dǎo)下心肌細(xì)胞ROS產(chǎn)生;而Nrf2 si RNA轉(zhuǎn)染的心肌細(xì)胞經(jīng)Na HS預(yù)處理后不能減少高糖誘導(dǎo)的ROS生成,說明H2S減輕高糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激依賴Nrf2通路的激活。7糖尿病大鼠心肌細(xì)胞凋亡增加,心肌組織中Bax、caspase-3表達(dá)上調(diào),Bcl-2表達(dá)下調(diào);而外源性補(bǔ)充Na HS能夠降低糖尿病大鼠心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)及Bax/Bcl-2比率,表明H2S可能通過抑制線粒體凋亡通路而減輕高血糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。8糖尿病大鼠心肌組織中JNK、p38磷酸化水平增高,而H2S能夠抑制糖尿病大鼠心肌組織MAPKs的磷酸化。9高糖能夠誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡,Na HS預(yù)處理能夠抑制JNK、p38通路,減少心肌細(xì)胞凋亡;心肌細(xì)胞分別經(jīng)SP600125、SB203580預(yù)處理后,置于高糖培養(yǎng)液中培養(yǎng),細(xì)胞凋亡率明顯下降,表明H2S可能通過抑制JNK、p38通路而減輕高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。10糖尿病大鼠心肌組織中PI3K活性以及Akt、caspase-9、Bad的磷酸化水平降低,而H2S能夠激活糖尿病大鼠心肌組織PI3K/Akt通路,促進(jìn)凋亡調(diào)節(jié)蛋白caspase-9、Bad的磷酸化。?Na HS預(yù)處理能夠激活PI3K/Akt通路,減輕高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡;心肌細(xì)胞先后經(jīng)LY294002、Na HS預(yù)處理后,置于高糖培養(yǎng)液中培養(yǎng),細(xì)胞凋亡率未見明顯下降,表明H2S可能通過激活PI3K/Akt通路而減輕高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。結(jié)論:H2S能夠抑制糖尿病大鼠心肌組織炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡,從而減輕糖尿病誘導(dǎo)的心肌損傷。H2S可能通過激活Nrf2/ARE通路減輕高糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激,也可通過抑制JNK、p38通路或激活PI3K/Akt通路減輕高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。
[Abstract]:Background: diabetic myocardial damage is one of the most common complications of diabetes, diabetes is the high incidence of heart failure and high mortality mainly because of its characteristic pathological changes including myocardial hypertrophy, myofibrillar loss, interstitial fibrosis, myocardial microvascular lesion. The current study shows that high blood glucose, lipid deposition, oxidative stress, calcium homeostasis, mitochondrial dysfunction, activation of the renin-angiotensin system, inflammation, cell apoptosis play an important role in myocardial injury in diabetes mellitus (H2S). Hydrogen sulfide is the third gaseous signal molecule found outside a nitric oxide and carbon monoxide, it is in the pyridoxal phosphate -5'- phosphate dependent enzymes (including cystathionine beta synthase and cystathionine gamma lyase) catalyzed by cysteine as a substrate formation. Recent studies show that H2S in cardiovascular physiology and pathology Physiological.H2S play an important role by protecting mitochondrial function in myocardial ischemia reperfusion, and can decrease the incidence and mortality of ischemic heart failure. The decrease of endogenous H2S production in patients prone to premature atherosclerosis and vascular remodeling. In this experiment, we used streptozotocin induced diabetic rat model was established and the protective effect of H2S on diabetes induced myocardial injury and the related mechanism. Methods: We performed intraperitoneal injection of streptozotocin (65 mg/kg) to establish the model of diabetic rats, and SD rats were randomly divided into 4 groups, raising a total of 16 weeks, the following specific group: 1 Na HS group (normal rats by intraperitoneal injection of Na HS solution 14 mol/kg.d 2); group DM (normal saline in diabetic rats was injected 3 DM+Na (group HS); diabetic rats by intraperitoneal injection of Na HS solution 14 mol/kg.d; 4 (normal control group) Physiological saline was injected to rats). The content of H2S with methylene blue assay in rat plasma and myocardium; cardiac structure and function in the rat detected by ultrasound echocardiography; left ventricular tissue of rats, HE staining and Masson staining were calculated, cardiomyocyte cross-sectional area and collagen volume fraction expression; using immunohistochemical method to detect type I and type III collagen in myocardium of rats; tumor necrosis factor alpha was detected by ELISA in myocardium of rats (TNF- alpha), interleukin (IL) -1 beta IL-6, IL-8, MDA content; rat myocardial tissue detection (MDA). And the content of superoxide dismutase (SOD), glutathione peroxidase (GSH-Px) activity; binding gel mobility assay of myocardial tissue in Nrf2-ARE rats; using TUNEL staining to detect the apoptosis of myocardial cells; detecting PI3K activity in myocardial tissue by ELISA method; transport Nrf2, Western blot in myocardial tissue were detected by HO-1, NQO1, Bax, Bcl-2, caspase-3 expression and JNK (Thr183/Tyr185), P38 (Thr180/Tyr182), Akt (Ser473), Bad (Ser136), caspase-9 (Ser196) phosphorylation of myocardial cells. By 100 mol/L Na HS 30 min after pretreatment, in 30 mmol/L high glucose cultured in 24 h, then detected the intracellular reactive oxygen species (ROS) content, V/PI cells were treated with Annexin staining to detect the apoptosis rate by flow cytometry. In order to confirm the H2S through the activation of the Nrf2 pathway of oxidative stress induced by high glucose, we use Nrf2 Si RNA Na HS after transfection of myocardial cells, pre after treatment in high glucose cultured in 24 h, then detect the expression of nuclear Nrf2 protein content and ROS content in myocardial cells. In order to confirm and decrease cell apoptosis induced by high glucose H2S by inhibiting MAPK pathway and activation of the PI3K/Akt pathway, we used JNK inhibitor SP600125 respectively (10 mol/L), P 38 inhibitor SB203580 (20 mol/L) and PI3K inhibitor LY294002 (10 mol/L) pretreatment of myocardial cells of 60 min in high glucose cultured in 24 h, and detection of JNK, p38, Akt phosphorylation and apoptosis rate. Results: 1 diabetic rats decreased plasma and myocardial tissue in H2S the content of exogenous Na and HS can increase the concentration of H2S in diabetic rats.2 diabetic rats showed cardiac enlargement, ventricular wall thickening, myocardial fibrosis, cardiac insufficiency, and H2S can reduce myocardial hypertrophy and interstitial fibrosis in diabetic rats, improve TNF- alpha, myocardial function in.3 diabetic rats left ventricular IL-1 beta, IL-6, IL-8 content increased, while H2S can increase MDA content, reduce inflammatory response in diabetic rats.4 in myocardial tissue of diabetic rats SOD, GSH-Px activity decreased, while H2S can reduce myocardial oxidative stress in diabetic rats.5H2S Nrf2-ARE can increase the myocardial tissue in diabetic rats with stress, promote Nrf2 nuclear transfer, up regulate the expression of antioxidant protein HO-1 and NQO1, thereby reducing oxidative damage in the myocardium of diabetic rats.6Na HS preconditioning can activate Nrf2 pathway, reduce myocardial cell induced by ROS and Nrf2 Si to produce high glucose; RNA transfection of myocardial cells by Na HS after pretreatment can reduce the formation of ROS induced by high glucose, indicating that the increase of H2S reduce the oxidative stress induced by High Glucose dependent activation of Nrf2 pathway of myocardial cell apoptosis in.7 diabetic rats, myocardial Bax, caspase-3 expression, Bcl-2 expression; while exogenous Na HS can reduce diabetic rat myocardial cell apoptosis index and Bax/Bcl-2 ratio, indicating that H2S may alleviate the myocardial tissue of myocardial cell apoptosis induced by high glucose in.8 diabetic rats JNK by inhibiting the mitochondrial apoptosis pathway, phosphorylation of p38 Increased phosphorylation of.9 high glucose and H2S can inhibit MAPKs myocardial tissue of diabetic rats can induce the apoptosis of myocardial cells, Na HS pretreatment could inhibit JNK and p38 pathway, reduce myocardial cell apoptosis; myocardial cells were treated with SP600125, after SB203580 pretreatment in Gao Tangpei nutrient solution culture, the apoptosis rate decreased significantly, that H2S can inhibit JNK, p38 pathway may reduce PI3K activity in myocardial tissue of myocardial cell apoptosis induced by high glucose in.10 diabetic rats, Akt, caspase-9, Bad phosphorylation decreased, while H2S can activate the diabetes rat myocardium PI3K/Akt pathway, apoptosis regulating protein caspase-9, the phosphorylation of Bad. Na HS? Preconditioning can activate PI3K/Akt pathway, reduce myocardial cell apoptosis induced by high glucose; myocardial cell has been LY294002, Na after HS pretreatment in high glucose culture medium, cell apoptosis rate was Significantly decreased, indicating that H2S may alleviate the myocardial cell apoptosis induced by high glucose through activation of the PI3K/Akt pathway. Conclusion: H2S can inhibit the inflammatory response in myocardial tissue of diabetic rats, oxidative stress and apoptosis, thereby reducing myocardial injury induced by diabetes.H2S can activate Nrf2/ARE signal pathway of oxidative stress induced by high glucose, or by inhibition of JNK. The p38 pathway or the activation of the PI3K/Akt pathway to reduce cell apoptosis induced by high glucose.

【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R587.2;R542.2

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本文編號：1581831