發(fā)布時間：2018-03-02 14:18

  本文選題：胰島素抵抗　切入點(diǎn)：雌激素受體-α　出處：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：第一部胰島素對雌激素受體α甲基化調(diào)控在血管平滑肌細(xì)胞增殖中的作用研究研究背景冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和2型糖尿病目前是世界上高發(fā)的兩大疾病,也是人類兩大致死病因,分別位于死因排名的第一位和第八位。2型糖尿病常伴隨著胰島素抵抗,即胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率降低,繼發(fā)內(nèi)源性胰島素代償性分泌增多,導(dǎo)致產(chǎn)生高胰島素血癥。大量研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗及相繼出現(xiàn)的高胰島素血癥是動脈粥樣硬化形成和發(fā)展的獨(dú)立危險因素,同時促進(jìn)了血管損傷后再狹窄的發(fā)生。英國大樣本糖尿病臨床研究(ACCORD)表明,有效控制血糖、血壓可以減少微血管病變的發(fā)生率,但并不減少冠心病等大血管病變的發(fā)生率,這種現(xiàn)象與糖尿病患者伴有胰島素抵抗相關(guān)。DCCT/EDIC研究小組發(fā)現(xiàn):糖尿病患者對胰島素敏感性降低導(dǎo)致胰島素抵抗,其血漿胰島素水平顯著增高,動脈粥樣硬化的發(fā)生率也顯著高于對胰島素敏感的患者。血管平滑肌細(xì)胞位于動脈血管壁的中層,調(diào)節(jié)動脈血管的收縮和舒張,同時具有一定的分泌功能。在致病因素的作用下其收縮性降低,分泌功能得到增強(qiáng),可分泌、釋放一些炎性因子,即發(fā)生了細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)化,由收縮表型轉(zhuǎn)化為分泌表型,并增加了血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移功能,從而促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。有大量的研究已經(jīng)證實(shí)高胰島素血癥能夠促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移及表型轉(zhuǎn)化。隨著表觀遺傳學(xué)的發(fā)展,有研究發(fā)現(xiàn)在動脈粥樣硬化過程中伴有DNA高甲基化現(xiàn)象。表觀遺傳學(xué)改變調(diào)控基因表達(dá)的機(jī)制是,在不改變DNA序列的情況下,改變基因的表達(dá)方式,而且這種基因表達(dá)方式的改變能夠通過細(xì)胞分裂傳遞到子代細(xì)胞甚至機(jī)體的下一代,主要包括DNA甲基化、組蛋白乙�；蚼i RNA。而表觀遺傳學(xué)改變又是可逆的,這已經(jīng)被一些酶的抵消作用所證實(shí),因而使得表觀遺傳性疾病具有治愈的可能。關(guān)于動脈粥樣硬化與DNA甲基化關(guān)系的最早的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),在兔動脈粥樣硬化斑塊中細(xì)胞外過氧化物歧化酶基因甲基化程度顯著降低。而另外一項(xiàng)研究通過比較外周血白細(xì)胞DNA的甲基化敏感性限制發(fā)現(xiàn)了DNA高甲基化與動脈粥樣硬化易感性和自然病程的呈正相關(guān),這一研究進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了DNA甲基化在動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的重要促進(jìn)作用。血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用,由正常的收縮表型轉(zhuǎn)化為分泌表型,促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移。Seppo等學(xué)者發(fā)現(xiàn)在此過程中伴有基因低甲基化現(xiàn)象,但甲基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)反而增強(qiáng)。因而推測在動脈粥樣硬化血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化過程中可能同時存在基因高甲基化及低甲基化。既往的研究已證實(shí),胰島素抵抗能夠誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化,同時也有研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗能夠誘導(dǎo)基因的異常甲基化,如Kim等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),胰島素抵抗可誘導(dǎo)陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞中的雄激素受體啟動子發(fā)生甲基化,從而抑制雄激素受體的表達(dá)。由此我們提出假設(shè),基因的異常DNA甲基化可能參與了胰島素抵抗誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)表型轉(zhuǎn)化的作用機(jī)制。雌激素是人體一個重要激素,它除了對生殖系統(tǒng)的作用以外,對心血管系統(tǒng)也具有十分重要的保護(hù)作用。雌激素是通過與雌激素受體結(jié)合來發(fā)揮其生理作用的,更有研究發(fā)現(xiàn)雌激素主要通過ER-α發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。正常ER-α具有抑制生長的作用,可減少ROS的形成和ERK的磷酸化,而這是高血糖誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖的重要機(jī)制之一。有研究在動脈粥樣硬化斑塊中發(fā)現(xiàn)ER-α基因甲基化程度增加,致使其抑制生長的作用受到抑制,從而促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖。由此我們提出假設(shè):胰島素是否可通過影響ER-α的甲基化促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖及動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。我們采用ApoE/Lepr雙基因敲除小鼠和大鼠VSMCs進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究,從動物和細(xì)胞兩個層面觀察胰島素對ER-α的表達(dá)及甲基化的作用。上述問題的解決有助于闡明胰島素促進(jìn)VSMCs增殖和動脈粥樣硬化的新機(jī)制,為動脈粥樣硬化的治療提供新的靶點(diǎn)。研究目的研究ER-α甲基化在胰島素促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖及動脈粥樣硬化中的作用。研究內(nèi)容和方法1.觀察胰島素對ApoE/Lepr雙基因敲除小鼠主動脈動脈粥樣硬化斑塊形成的影響及對主動脈VSMCs細(xì)胞核ER-α表達(dá)的作用。對8周齡的ApoE/Lepr雙基因敲除小鼠分別腹腔內(nèi)注射胰島素或生理鹽水,每周檢測小鼠的體重和空腹血糖,連續(xù)12周后對小鼠主動脈石蠟切片進(jìn)行HE染色和ER-α免疫組化實(shí)驗(yàn)。2.觀察胰島素對大鼠血管平滑肌細(xì)胞ER-α、DNMT1、DNMT3a表達(dá)的作用。胰島素干預(yù)大鼠血管平滑肌細(xì)胞后,分別用Western blot和q PCR方法檢測大鼠VSMCs ER-α、DNMT1、DNMT3a蛋白及m RNA的表達(dá)。3.觀察甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑5-Aza對胰島素抑制大鼠血管平滑肌細(xì)胞ER-α表達(dá)的作用。分別用5-Aza或5-Aza與胰島素共同干預(yù)大鼠VSMCs,用Western blot和q PCR方法檢測大鼠VSMCs ER-α蛋白及m RNA的表達(dá)。4.觀察胰島素對大鼠VSMCs ER-α甲基化的作用。分別用胰島素或5-Aza與胰島素共同干預(yù)大鼠VSMCs,用BSP方法檢測VSMCs ER-α甲基化水平。5.觀察上調(diào)大鼠VSMCs ER-α的表達(dá)對VSMCs增殖和遷移能力的影響。構(gòu)建ER-α高表達(dá)慢病毒載體,并感染大鼠VSMCs,用流式細(xì)胞術(shù)檢測ER-α高表達(dá)VSMCs的細(xì)胞周期,用CCK-8和Ed U檢測細(xì)胞的增殖情況,劃痕實(shí)驗(yàn)檢測細(xì)胞的遷移情況。6.觀察大鼠VSMCs ER-α第二外顯子調(diào)控序列甲基化水平對基因轉(zhuǎn)錄活性的影響。首先,構(gòu)建ER-α第二外顯子調(diào)控序列p GL3-promoter熒光素報告載體;其次,大鼠ER-α第二外顯子調(diào)控序列進(jìn)行體外人工甲基化,并用甲基化敏感性限制性內(nèi)切酶(Aci I)酶切鑒定;最后,甲基化和模擬甲基化ER-α第二外顯子調(diào)控序列p GL3-promoter熒光素報告載體分別轉(zhuǎn)染293FT細(xì)胞,并用雙熒光素酶報告基因檢測基因轉(zhuǎn)錄活性。研究結(jié)果1.ApoE/Lepr雙基因敲除小鼠腹腔內(nèi)注射胰島素或生理鹽水12周后,兩組小鼠的體重、血糖無明顯差異,胰島素組小鼠的胰島素水平及HOMA-IR顯著高于對照組。2.ApoE/Lepr雙基因敲除小鼠主動脈石蠟切片HE染色結(jié)果顯示,胰島素組小鼠的主動脈壁顯著增厚,并出現(xiàn)顯著的動脈粥樣硬化斑塊,血管腔變窄,中層平滑肌細(xì)胞增多,細(xì)胞核排列紊亂。而對照組小鼠主動脈內(nèi)膜光滑,管腔無狹窄,血管壁無增厚,中層平滑肌細(xì)胞核排列整齊。ER-α免疫組化結(jié)果顯示,胰島素組小鼠主動脈平滑肌細(xì)胞核上的ER-α表達(dá)顯著低于對照組小鼠。3.胰島素干預(yù)大鼠VSMCs后ER-α蛋白和m RNA的表達(dá)均顯著降低,并隨干預(yù)時間的延長而進(jìn)一步降低;而DNMT1、DNMT3a蛋白及m RNA的表達(dá)則顯著增加,并且隨干預(yù)時間的延長而增加。4.5-Aza與胰島素共同干預(yù)大鼠VSMCs后ER-α蛋白的表達(dá)較對照組顯著增加,m RNA的表達(dá)與對照組無明顯差異。5.胰島素干預(yù)大鼠VSMCs后ER-α第二外顯子甲基化水平增加,而5-Aza與胰島素共同干預(yù)后ER-α第二外顯子甲基化水平較對照組和胰島素組均顯著降低。6.用ER-α高表達(dá)慢病毒感染大鼠VSMCs,上調(diào)ER-α的表達(dá)后,流式細(xì)胞術(shù)及CCK-8、Ed U結(jié)果均顯示VSMCs的增殖受到抑制,劃痕實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示VSMCs的遷移能力同樣也受到抑制。7.大鼠VSMCs ER-α第二外顯子調(diào)控序列能夠增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄活性,而在大鼠VSMCs ER-α第二外顯子調(diào)控序列甲基化后基因轉(zhuǎn)錄活性受到抑制。研究結(jié)論胰島素能夠促進(jìn)ApoE/Lepr雙基因敲除小鼠動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展,并降低主動脈平滑肌細(xì)胞ER-α的表達(dá)。其機(jī)制是胰島素是通過誘導(dǎo)VSMCs ER-α第二外顯子甲基化降低ER-α的表達(dá),從而促進(jìn)VSMCs的增殖和遷移及動脈粥樣硬化的形成。本研究闡明了胰島素促進(jìn)VSMCs增殖和致動脈粥樣硬化的新機(jī)制,為動脈粥樣硬化性疾病的治療提供了新的治療靶點(diǎn),也為是否采用胰島素治療提供新的理論依據(jù)。第二部胰島素抵抗與雌激素受體α甲基化在冠心病患者中的相關(guān)性研究研究背景冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease,CAD)和糖尿病是世界兩大常見病、多發(fā)病,我國的患病率隨著人民生活水平的提高、人口老齡化及生活方式西方化的改變而迅速增加。糖尿病與冠心病關(guān)系密切,冠心病是糖尿病的一個最主要的并發(fā)癥及致死因素,糖尿病人群中冠心病的患病率高達(dá)非糖尿病人群的2-4倍,發(fā)病年齡更年輕,病情進(jìn)展更快,約65%的糖尿病患者死于冠心病。其中高血糖、胰島素水平升高、血管內(nèi)皮功能紊亂、血管平滑肌細(xì)胞功能異常等直接或間接促進(jìn)了冠心病的發(fā)生、發(fā)展。芬蘭和加拿大魁北克地區(qū)的臨床研究發(fā)現(xiàn),伴有高胰島素血癥的糖尿病患者其冠心病的發(fā)病率更高、并且更嚴(yán)重。胰島素是一個調(diào)控血糖平衡的激素,大量的證據(jù)證明胰島素作為一個血管擴(kuò)張激素能夠維持血管內(nèi)平衡,胰島素抵抗往往伴隨著血管疾病的發(fā)生。血管平滑肌細(xì)胞在動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展中發(fā)揮有重要的作用,平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移、產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)參與了動脈粥樣硬化斑塊的早期形成,并有助于維持斑塊的穩(wěn)定性。而胰島素能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移和對葡萄糖的攝取,從而加重動脈粥樣硬化。然而,胰島素是如何調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞的功能的,目前尚不完全清楚。隨著表觀遺傳學(xué)的發(fā)展,DNA甲基化為胰島素促血管平滑肌細(xì)胞增殖作用機(jī)制的研究指出新的方向。表觀遺傳學(xué)指的是在DNA序列不發(fā)生變化的基礎(chǔ)上,基因表達(dá)發(fā)生可遺傳的功能改變,包括DNA甲基化、組蛋白乙酰化及mi RNA。其中,在人類基因組中DNA甲基化是研究最為廣泛的。DNA甲基化是在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下,在基因組Cp G島胞嘧啶環(huán)上第5位碳原子上的甲基化。這種改變是可逆的,也是可以遺傳到子代的。已經(jīng)有一些研究發(fā)現(xiàn)了一些特定的平滑肌細(xì)胞基因受到DNA甲基化調(diào)控。這些平滑肌細(xì)胞中的基因與平滑肌細(xì)胞的分化、遷移、表型轉(zhuǎn)化密切相關(guān),包括那些編碼血小板趨化因子(PDGF)、血清效應(yīng)因子(SRF)和SMC特異的SM-α、ER-α和ER-β的基因。在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中,血管平滑肌細(xì)胞的DNA甲基化發(fā)揮了十分重要的作用。雌激素又稱女性激素,它能促進(jìn)女性性器官的成熟及第二性征的出現(xiàn),男性體內(nèi)同樣含有雌激素,雌激素對人類的心血管系統(tǒng)具有重要的保護(hù)作用。多項(xiàng)研究證實(shí)給女性或男性患者補(bǔ)充雌激素能夠促進(jìn)血管的舒張及改善心肌供血。雌激素能夠增加血管舒張物質(zhì)的釋放,并降低血管收縮物質(zhì)的產(chǎn)生及其作用。雌激素在與雌激素受體結(jié)合后方能發(fā)揮各種生理作用,雌激素受體中ER-α是一個潛在的生長抑制基因,發(fā)揮了重要的抗動脈粥樣硬化作用,Jana Ortmann等研究發(fā)現(xiàn)ER-α能夠抑制高血糖誘導(dǎo)的人血管平滑肌細(xì)胞的增殖,而ER-β及GPER則無此作用。ER-α能夠提高心肌的葡萄糖利用,促進(jìn)缺血再灌注后心功能的恢復(fù)并減少梗死。ER-α基因甲基化是導(dǎo)致ER-α表達(dá)降低的重要機(jī)制之一,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化患者基因組ER-α甲基化水平顯著增加的現(xiàn)象。我們前期的研究發(fā)現(xiàn)胰島素能夠誘導(dǎo)大鼠血管平滑肌細(xì)胞ER-α的甲基化,降低ER-α的表達(dá),從而促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移和表型轉(zhuǎn)化。為進(jìn)一步明確胰島素抵抗與ER-α基因甲基化在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中的相關(guān)性,我們分析比較伴有或不伴胰島素抵抗的冠心病患者,其外周血基因組DNA ER-α甲基化水平的差異。研究目的明確胰島素抵抗與ER-α基因甲基化在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中的相關(guān)性。研究內(nèi)容和方法1.選取解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院2014年12月-2016年6月期間經(jīng)冠脈造影術(shù)確診為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病,伴有或不伴胰島素抵抗的患者共96人,排除伴有腦、肝、腎等重要器官嚴(yán)重病變的患者。采集年齡、性別、長期吸煙史、主要合并癥等一般臨床資料,并檢測血糖、血脂、肝腎功、胰島素水平等生化指標(biāo),根據(jù)HOMA-IR分為胰島素抵抗組及非胰島素抵抗組。2.入選患者采集肘靜脈血,提取全血基因組DNA,采用甲基化質(zhì)譜檢測技術(shù)檢測基因組ER-α甲基化水平。3.統(tǒng)計(jì)分析伴有胰島素抵抗和不伴胰島素抵抗的冠心病患者基因組ER-α甲基化水平,并分析HOMA-IR、年齡及性別對ER-α甲基化水平的影響。研究結(jié)果1.入選的兩組患者在年齡、性別比、吸煙史、空腹血糖、血脂、肝腎功及主要合并癥之間無顯著差異。胰島素組患者的血漿胰島素水平及HOMA-IR顯著高于非胰島素抵抗組。2.甲基化質(zhì)譜檢測結(jié)果顯示,伴有胰島素抵抗的冠心病患者的基因組ER-α第一外顯子甲基化水平顯著高于對照組。3.伴有胰島素抵抗的冠心病患者的基因組ER-α甲基化水平隨HOMA-IR的增加而增加。4.胰島素抵抗組及非胰島素抵抗組患者的基因組ER-α甲基化水平均隨年齡的增加而增加,而非胰島素抵抗組患者ER-α甲基化水平與年齡的相關(guān)性較胰島素組更加顯著。5.胰島素抵抗組及非胰島素抵抗組男、女患者之間的基因組ER-α甲基化水平無顯著差異。研究結(jié)論比較伴有胰島素抵抗或不伴胰島素抵抗的冠心病患者的基因組ER-α甲基化水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰島素組患者的基因組ER-α第一外顯子甲基化水平顯著高于非胰島素抵抗組,且基因組ER-α甲基化水平隨HOMA-IR的增加而增加。兩組患者基因組ER-α甲基化水平均隨年齡的增加而增加,胰島素與基因組ER-α甲基化水平間的相關(guān)性隨年齡的增加而降低,但在不同性別間無明顯差異。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R543.5

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3 施琳穎;二氫楊梅素通過誘導(dǎo)細(xì)胞自噬改善骨骼肌胰島素抵抗的作用及其機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

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5 黃文輝;高胰島素抑制腎臟尿酸排泄的基礎(chǔ)與臨床研究以及氯沙坦的干預(yù)機(jī)制[D];蘭州大學(xué);2015年

6 付鋒;缺血后心肌胰島素抵抗促發(fā)缺血性心力衰竭及其機(jī)制[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

7 王宗保;NO-1886對糖脂代謝的影響及機(jī)制研究[D];南華大學(xué);2014年

8 張真穩(wěn);小檗堿協(xié)同甘丙肽降低2型糖尿病鼠脂肪組織胰島素抵抗的實(shí)驗(yàn)研究[D];揚(yáng)州大學(xué);2015年

9 何奕多;TNF-α對脂聯(lián)素多聚化修飾及分泌調(diào)控的研究[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

10 陳璇;白虎二地湯調(diào)控胰島素信號通路改善2型糖尿病胰島素抵抗的研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 李晨;辛伐他汀、胰島素聯(lián)合用藥對糖尿病大鼠下頜骨骨折愈合的影響[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

2 賈曉嬌;血清Vaspin、u樗�、脂联素灾R焉鍰悄蠆』頰咧興郊壩胍鵲核氐摯溝墓叵礫D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 黃聲;胰島素抵抗與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

4 牛尚梅;骨骼肌PGC-1α在高脂導(dǎo)致的胰島素抵抗中的作用機(jī)制[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

5 安雨;血清視黃醇結(jié)合蛋白-4與2型糖尿病及肥胖的相關(guān)性研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

6 陳旭;高胰島素水平導(dǎo)致肥胖相關(guān)機(jī)制研究[D];鄭州大學(xué);2015年

7 劉晨曦;津力達(dá)改善棕櫚酸誘導(dǎo)的肌細(xì)胞胰島素抵抗的機(jī)制[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

8 段力園;津力達(dá)顆粒對高脂誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞胰島素抵抗影響的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

9 張東蛟;津力達(dá)對高脂誘導(dǎo)的胰島素抵抗ApoE基因敲除小鼠脂肪組織中脂代謝的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

10 李貴平;黃芪甲苷對高胰島素誘導(dǎo)人腎小球系膜細(xì)胞損傷的保護(hù)作用及機(jī)制研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

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