本文關(guān)鍵詞： 胞質(zhì)分裂作用因子7(DOCK7) 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9) N-乙酰氨基半乳糖轉(zhuǎn)移酶2(GALNT2) 基因單核苷酸多態(tài)性 血脂水平 胞質(zhì)分裂作用因子7(DOCK7) 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9) N-乙酰氨基半乳糖轉(zhuǎn)移酶2(GALN　出處：《廣西醫(yī)科大學》2017年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：研究背景:動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是危害人類健康最嚴重的疾病之一。在西方國家的死亡原因中,由AS引起的心腦血管病包括動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)占首位。對于部分心血管疾病風險高的患者,即使應用他汀類藥物強化治療降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平,使其達標,同時積極改善生活方式(戒煙及低鹽低脂飲食等)并控制血壓血糖達標,其發(fā)生心血管事件風險仍然高,即所謂心血管事件的“剩余風險”,原因可能與其他脂質(zhì)代謝,如甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及脂蛋白a等相關(guān)聯(lián)。近年來,人們一直致力于尋找及研發(fā)干預這些脂質(zhì)代謝的相應措施,以期進一步降低心血管事件的發(fā)生,TG為冠心病(CHD)獨立危險因素的價值提升。脂質(zhì)代謝受遺傳因素和環(huán)境因素如人口特征、膳食、生活方式(吸煙、飲酒、體力活動)、肥胖、高血壓等影響。家族和雙胞胎研究顯示遺傳多態(tài)性可以解釋40-60%個體血脂水平差異。有研究表明,脂質(zhì)代謝的遺傳變異具有多效性和種族/民族特異性。因此,了解某一特定人群的血脂水平和血脂異常患病率,探討某些環(huán)境和遺傳因素對血脂水平和高脂血癥患病率的影響,為該人群血脂異常及其并發(fā)癥的防治提供理論依據(jù)。大規(guī)模的全基因組廣泛關(guān)聯(lián)研究(GWASs)顯示在西方人群中幾種基因(DOCK7、PCSK9和GALNT2)單核苷酸多態(tài)性與脂質(zhì)代謝有關(guān)系,并且這種關(guān)聯(lián)具有多效性。然而,在我國南方人群中DOCK7、PCSK9和GALNT2基因多態(tài)性與脂質(zhì)代謝關(guān)聯(lián)研究尚未見有報道。第一部分廣西京族和漢族人群DOCK7、PCSK9和GALNT2基因單核苷酸多態(tài)性與血脂水平的關(guān)聯(lián)研究目的:本研究旨在了解廣西京族和漢族人群血脂水平分布情況;探討DOCK7、PCSK9和GALNT2基因單核苷酸多態(tài)性(DOCK7 rs1168013GC,DOCK7 rs10889332 CT,PCSK9 rs615563 GA,PCSK9 rs7552841CT,PCSK9 rs11206517 TG,GALNT2 rs1997947 GA,GALNT2rs2760537 CT,GALNT2 rs4846913 CA,and GALNT2 rs11122316 GA SNPs)與血脂水平的關(guān)系。方法:在聚居于廣西東興市巫頭、山心和萬尾島的京族和漢族居民中,按國際流行病學的調(diào)查方法,隨機抽取祖宗三代均為京族的881位居民作為研究對象。進行病史、飲食、生活方式、社會經(jīng)濟狀況、體力活動等資料采集和常規(guī)的體格檢查,記錄身高,體重,體重指數(shù),腰圍,血壓值以及吸煙,飲酒等情況,抽血測定TC(血清總膽固醇),TG(甘油三酯),HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇),LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇),載脂蛋白(Apo)A1、ApoB、ApoA1/ApoB比值和血糖水平;用聚合酶鏈式反應和限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)等方法對DOCK7、PCSK9和GALNT2基因9個單核苷酸多態(tài)性位點進行檢測,基因型結(jié)果用PCR產(chǎn)物直接測方法進行驗證,分析它們與血脂水平的關(guān)系,并與當?shù)?88位祖宗三代均為漢族的居民作比較。結(jié)果:廣西京族人群DOCK7 rs1168013、rs10889332,PCSK9rs615563、rs7552841、rs11206517和GALNT2 rs1997947、rs2760537、rs4846913、rs11122316 SNPs的基因型和等位基因頻率與漢族人群比較差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。廣西京族幾個基因單核苷酸多態(tài)性與甘油三酯(TG,rs10889332,rs615563,rs7552841,rs1997947,rs2760537, rs4846913和rs11122316),高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C,rs1997947),低密度脂蛋白膽固醇(LDL,rs1168013和rs7552841),載脂蛋白A1(Apo A1,rs1997947),載脂蛋白B(Apo B,rs10889332和rs7552841),載脂蛋白A1/載脂蛋白B比值(Apo A1/Apo B,rs7552841)水平比較差異有統(tǒng)計學意義(P0.05/9,P值經(jīng)Bonferroni校正)。漢族人群幾個基因單核苷酸多態(tài)性與TG(rs10889332,rs615563,rs7552841,rs11206517,rs1997947,rs4846913和rs11122316),HDL-C(rs11206517和rs4846913),LDL-C(rs1168013),Apo A1(rs11206517和rs4846913),Apo B水平(rs7552841)和Apo A1/Apo B比值(rs4846913)比較差異也具有統(tǒng)計學意義(P0.05/9,P值經(jīng)Bonferroni校正)。以上9個存在連鎖不平衡,每一個位點都不是獨立存在的,而是交互作用協(xié)同影響脂質(zhì)代謝。最常見的單倍型是G-C-G-C-T-G-C-C-G(DOCK7 rs1168013 GC,DOCK7rs10889332 CT,PCSK9 rs615563 GA,PCSK9 rs7552841 CT,PCSK9rs11206517 TG,GALNT2 rs1997947 GA,GALNT2 rs2760537 CT,GALNT2 rs4846913 CA和GALNT2 rs11122316 GA SNPs順位),為全單倍型頻率10%以上。在兩個群體中C-C-G-C-T-G-T-C-G,G-C-A-C-TG-C-C-G,G-C-G-C-T-A-C-C-A,G-C-G-C-T-G-C-C-A,G-C-G-C-T-G-TC-A單倍型的頻率差異有統(tǒng)計學差異。單倍型可以解釋比任何單個單核苷酸多態(tài)性更多的脂質(zhì)代謝變異。兩個群體之間脂質(zhì)譜的差異可能部分歸因于這些SNP和它們的單倍型。結(jié)論:廣西京族人群DOCK7、PCSK9和GALNT2基因單核苷酸多態(tài)性與血脂水平的關(guān)聯(lián)與當?shù)貪h族人群比較有顯著差異。揭示DOCK7、PCSK9和GALNT2基因單核苷酸多態(tài)性與血脂水平關(guān)聯(lián)可能具有民族特異性。第二部分DOCK7、PCSK9和GALNT2基因單核苷酸多態(tài)性與血脂水平的性別特異性關(guān)聯(lián)研究目的:旨在了解廣西京族人群和漢族人群DOCK7、PCSK9和GALNT2基因單核苷酸多態(tài)性(DOCK7 rs1168013 GC,DOCK7rs10889332 CT,PCSK9 rs615563 GA,PCSK9 rs7552841 CT,PCSK9rs11206517 TG,GALNT2 rs1997947 GA,GALNT2 rs2760537 CT,GALNT2 rs4846913 CA,and GALNT2 rs11122316 GA SNPs)與血脂水平的關(guān)聯(lián)是否存在性別特異性。方法:研究對象為聚居于廣西東興市巫頭、山心和萬尾島的992位男性和877位女性居民。進行病史、飲食、生活方式、社會經(jīng)濟狀況、體力活動等資料采集和常規(guī)的體格檢查,記錄身高,體重,體重指數(shù),腰圍,血壓值以及吸煙,飲酒等情況,抽血測定TC(血清總膽固醇),TG(甘油三酯),HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇),LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇),載脂蛋白(Apo)A1、Apo B、Apo A1/Apo B比值和血糖水平;用聚合酶鏈式反應和限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)等方法對DOCK7、PCSK9和GALNT2基因9個單核苷酸多態(tài)性位點進行檢測,基因型結(jié)果用PCR產(chǎn)物直接測方法進行驗證,在對民族進行校正后分析它們與血脂水平的關(guān)系。結(jié)果:男性血清HDL-C水平低于女性(P0.001)。男女性之間DOCK7 rs1169013,PCSK9 rs11206517,GALNT2 rs1997947,GALNT2rs48946913基因型頻率和PCSK9 rs11206517,GALNT2 rs1997947,GALNT2 rs48946913等位基因頻率比較差異有統(tǒng)計學意義(P0.001-0.05)。男性基因型間TC(PCSK9 rs615563和PCSK9 rs7552841),TG(DOCK7 rs10889332,PCSK9 rs615563,PCSK9 rs7552841,PCSK9rs11206517,GALNT2 rs1997947,GALNT2 rs2760537和GALNT2rs4846913),HDL-C(DOCK7 rs1168013和GALNT2 rs1997947),LDL-C(PCSK9 rs615563和PCSK9 rs7552841),Apo A1(PCSK9rs7552841,GALNT2 rs1997947和GALNT2 rs4846913),Apo B(PCSK9rs615563,PCSK9 rs7552841和PCSK9 rs11206517)水平和Apo A/Apo B(GALNT2 rs1997947和GALNT2 rs4846913)比值比較差異有統(tǒng)計學意義(P0.05/9,P值經(jīng)Bonferroni校正)。女性基因型間TC(DOCK7rs10889332,PCSK9 rs7552841和GALNT2 rs2760537),TG(DOCK7rs10889332,PCSK9 rs615563,PCSK9 rs7552841,PCSK9 rs11206517,GALNT2 rs1997947,GALNT2 rs2760537和GALNT2 rs4846913),HDL-C(PCSK9 rs615563,PCSK9 rs11206517,GALNT2 rs1997947和GALNT2rs4846913),LDL-C(DOCK7 rs10889332和PCSK9 rs7552841),Apo A1(GALNT2 rs1997947和GALNT2 rs4846913),Apo B(DOCK7rs10889332和PCSK9 rs7552841)水平和Apo A/Apo B(PCSK9 rs7552841和GALNT2 rs4846913)比值比較差異有統(tǒng)計學意義(P0.05/9,P值經(jīng)Bonferroni校正)。雖然男性與女性之間DOCK7、PCSK9和GALNT2基因單核苷酸多態(tài)性與血脂水平關(guān)聯(lián),但這種關(guān)系的趨勢在男性女性之間顯示出一致性,突變基因型攜帶者的血脂水平高于野生型基因型。結(jié)論:男性與女性之間DOCK7、PCSK9和GALNT2基因單核苷酸多態(tài)性與血脂水平的關(guān)系存在差異,揭示DOCK7、PCSK9和GALNT2基因單核苷酸多態(tài)性與血脂水平的關(guān)聯(lián)具有性別特異性。第三部分DOCK7、PCSK9和GALNT2基因單核苷酸多態(tài)性與血脂異常的關(guān)聯(lián)研究目的:本研究的目的在于探討DOCK7、PCSK9和GALNT2基因單核苷酸多態(tài)性(DOCK7 rs1168013 GC,DOCK7 rs10889332 CT,PCSK9rs615563 GA,PCSK9 rs7552841 CT,PCSK9 rs11206517 TG,GALNT2rs1997947 GA,GALNT2 rs2760537 CT,GALNT2 rs4846913 CA,and GALNT2 rs11122316 GA SNPs)與血脂異常(高膽固醇血癥HCH和高甘油三酯血癥HTG)易感性的關(guān)聯(lián);探討DOCK7、PCSK9和GALNT2基因單核苷酸多態(tài)性及其單倍型與血脂異常(高膽固醇血癥HCH和高甘油三酯血癥HTG)易感性的關(guān)聯(lián)。探討基因-基因交互作用對血脂異常(高總膽固醇血癥HCH和高甘油三酯血癥HTG)易感性的影響。方法:研究對象為999例高脂血癥患者(TC5.17毫摩爾/升或者TG1.70毫摩爾/升;其中,TC5.17毫摩爾/升為高總膽固醇血癥733例;TG1.70毫摩爾/升為高甘油三酯血癥540例)和870非高脂血癥者(TC≤5.17毫摩爾/升并且TG≤1.70毫摩爾/升)。進行病史、飲食、生活方式、社會經(jīng)濟狀況、體力活動等資料采集和常規(guī)的體格檢查,記錄身高,體重,體重指數(shù),腰圍,血壓值以及吸煙,飲酒等情況,抽血測定TC(血清總膽固醇),TG(甘油三酯),HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇),LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇),載脂蛋白(Apo)A1、ApoB、ApoA1/ApoB比值和血糖水平;用聚合酶鏈式反應和限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)等方法對DOCK7、PCSK9和GALNT2基因9個單核苷酸多態(tài)性位點進行檢測,基因型結(jié)果用PCR產(chǎn)物直接測方法進行驗證,在對民族、性別、年齡等進行校正后分析它們與血脂異常的關(guān)系。采用GMDR軟件進行基因-基因交互模型構(gòu)建,并且評估其準確性。結(jié)果:高總膽固醇血癥(HCH)患者與非高總膽固醇血癥者(nonHCH)之間DOCK7 rs1168013,DOCK7 rs10889332,PCSK9 rs615563,PCSK9 rs7552841,GALNT2 rs1997947,GALNT2 rs2760537和GALNT2rs4846913基因型頻率以及DOCK7 rs10889332,PCSK9 rs615563,PCSK9 rs7552841,GALNT2 rs1997947,GALNT2 rs2760537和GALNT2rs4846913等位基因頻率比較差異有統(tǒng)計學意義。(P0.05)高甘油三酯血癥(HTG)患者與非高甘油三酯血癥者(non-HTG)之間DOCK7rs10889332,PCSK9 rs615563,PCSK9 rs7552841,PCSK9 rs11206517,GALNT2 rs1997947,GALNT2 rs2760537,GALNT2 rs4846913和GALNT2rs11122316基因型頻率以及DOCK7 rs10889332,PCSK9 rs615563,PCSK9 rs7552841,PCSK9 rs11206517,GALNT2 rs1997947,GALNT2rs2760537,GALNT2 rs4846913和GALNT2 rs11122316等位基因頻率比較差異有統(tǒng)計學意義。(P0.05)9個位點彼此存在連鎖不平衡,每一個位點都不是獨立存在的,而是交互作用協(xié)同影響血脂異常易感性。單倍型C-C-G-C-T-G-C-C-G(以DOCK7 rs1168013 GC,rs10889332 CT,PCSK9 rs615563 GA,rs7552841 CT,rs11206517 TG,GALNT2 rs1997947 GA,rs2760537 CT,rs4846913 CA和rs11122316 GA SNPs順位)與HCH和HTG的患病風險增加相關(guān)。單倍型C-C-G-C-TG-C-C-A和G-C-G-T-T-G-T-C-G與HCH和HTG的患病風險降低相關(guān)。單倍型G-C-G-C-T-G-C-C-A和G-C-G-C-T-G-T-C-G與HCH的患病風險增加相關(guān)。單倍型C-T-G-C-T-G-C-C-G,G-C-A-C-T-G-C-C-G和G-C-GC-T-G-C-C-A與HTG的患病風險增加相關(guān)。單倍型G-C-G-C-T-G-T-C-A和G-C-G-T-T-G-T-C-G與HTG患病風險降低相關(guān)。此外,還提示DOCK7,PCSK9和GALNT2 SNPs之間的可能存在基因-基因交互作用。二個單核苷酸多態(tài)性位點和三個單核苷酸多態(tài)性位點交互模型為預測HCH/HTG患病風險的最佳模型(P0.05)。結(jié)論:已報道在歐洲人群與脂質(zhì)代謝顯著相關(guān)的DOCK7、PCSK9和GALNT2基因,幾個單核苷酸多態(tài)性在廣西血脂異常和正常血脂水平人群中顯示與血脂水平關(guān)聯(lián)。我們還發(fā)現(xiàn)DOCK7、PCSK9和GALNT2基因之間的單核苷酸多態(tài)性位點交互作用對血脂水平產(chǎn)生影響。然而,仍需要更深入的分子細胞機制研究來闡明DOCK7、PCSK9和GALNT2基因單核苷酸多態(tài)性在脂質(zhì)代謝途徑的功能作用。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：廣西醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R54

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3 張俊國;SKAT與懲罰回歸模型聯(lián)合分析策略在遺傳關(guān)聯(lián)研究中的應用[D];廣東藥科大學;2016年

4 覃若云;hEXO1基因單核苷酸多態(tài)性與肝細胞癌易感性及臨床特征的關(guān)聯(lián)研究[D];廣西醫(yī)科大學;2016年

5 景金金;染色體2p24和9p21單核苷酸多態(tài)性與冠心病易感性及嚴重程度的關(guān)聯(lián)研究[D];重慶醫(yī)科大學;2016年

6 龔云峰;上市公司股權(quán)結(jié)構(gòu)與效益的關(guān)聯(lián)研究[D];蘇州大學;2002年

7 馬虹霞;哈密市物流業(yè)與其相關(guān)產(chǎn)業(yè)的灰色關(guān)聯(lián)研究[D];華中農(nóng)業(yè)大學;2010年

8 黃少蘭;人群特異標記對風濕病關(guān)聯(lián)研究的影響以及在關(guān)聯(lián)研究人群分層分析中的應用[D];第二軍醫(yī)大學;2012年

9 李香梅;《興夫傳》與中國文化關(guān)聯(lián)研究[D];延邊大學;2014年

10 潘韻;英漢即興演講同傳中停頓特點與流利度的關(guān)聯(lián)研究[D];北京外國語大學;2015年

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