本文關(guān)鍵詞： 肺動脈高壓(PAH) 血小板衍生生長因子-BB(PDGF-BB) 成纖維細胞生長因子(FGF) miR-376b miR-339　出處：《深圳大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：肺動脈高壓(PAH)是一種致死性疾病,細胞異常增殖而導(dǎo)致的肺血管重構(gòu)是其重要的病理特征。血小板衍生生長因子BB(PDGF-BB)是眾所周知的平滑肌細胞增殖的有效促分裂原。為了更全面闡明PDGF-BB調(diào)節(jié)肺動脈平滑肌細胞(PASMCs)增殖的機制,本文整合多個組學(xué)數(shù)據(jù),包括轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和miRNA組,系統(tǒng)探討PASMC對PDGF-BB的效應(yīng)。在本研究中,通過RNA測序、同位素標(biāo)記的相對和絕對定量質(zhì)譜技術(shù)(iTRAQ)以及S-Poly(T)Plus miRNA檢測技術(shù),在PDGF-BB刺激的PASMCs分別鑒定到差異表達的1611個mRNAs(轉(zhuǎn)錄組)、207個蛋白質(zhì)(蛋白質(zhì)組)和13個miRNA(miRNA組)。整合轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組,通過分析轉(zhuǎn)錄因子-靶基因網(wǎng)絡(luò),發(fā)現(xiàn)PDGF-BB可能通過HIF1A,JUN,EST1,ETS1,SMAD1,FOS,SP1,STAT1,LEF1以及CEBPB等10個轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控基因的表達。其中,SMAD1參與BMPR2/SMADs信號通路的調(diào)控,在PAH發(fā)展中起著重要作用。結(jié)合miRNA組的結(jié)果,本研究發(fā)現(xiàn)PDGF-BB刺激后在PASMC差異的13個miRNA中,表達上調(diào)的miR-376b直接靶向BMPR2,在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控BMPR2的蛋白表達,進而調(diào)控BMPR2/SMADs通路及其下游靶基因的表達,最終促進PASMC的過度增殖。同時本文進一步分析了前面鑒定的差異miRNA在大鼠各組織中的表達譜,發(fā)現(xiàn)miR-339是一個心血管特異性高表達的mi RNA,其表達受到包括PDGF-BB在內(nèi)的多種細胞因子和生長因子誘導(dǎo)下調(diào),且在PAH大鼠模型的肺動脈中表達下調(diào)。功能研究表明,miR-339抑制PASMC增殖,有趣的是,miR-339只抑制FGF2誘導(dǎo)的增殖而不影響PDGF-BB誘導(dǎo)的增殖。機制探討發(fā)現(xiàn),FGF信號通路中的重要接頭蛋白FRS2是miR-339的潛在靶基因。FRS2表達下調(diào)只抑制FGF2誘導(dǎo)的PASMC增殖,與miR-339的結(jié)果一致。綜上所述,本研究通過多組學(xué)的整合分析研究,發(fā)現(xiàn)PDGF-BB可通過調(diào)控兩個miRNA,即miR-376b和miR-339,分別抑制BMRP2/SMADs通路和促進FGF通路,最終促進PASMC的增殖,為解釋PDGF-BB誘發(fā)PAH提供了可能的新的機理,同時為PAH治療提供了可能的新的藥物靶標(biāo)。
[Abstract]:In this study , we find that miR - 339 is a potent mitogen for the proliferation of pulmonary vascular smooth muscle cells ( PASMC ) . In this study , we find that miR - 339 can regulate the expression of PDGF - BB . In this study , we find that miR - 339 is a potential target gene of miR - 339 . In this study , it is found that miR - 339 can inhibit the proliferation of PASMC induced by FGF2 . It is found that miR - 339 can regulate the proliferation of PASMC .

【學(xué)位授予單位】：深圳大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R544.1

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