本文關(guān)鍵詞： 左室肥厚 亞型 危險(xiǎn)因素 高血壓 左室肥厚 高血壓 miRNAmiR-92b 心肌肥大 血管緊張素Ⅱ GATA6　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：第一章社區(qū)人群高血壓左室肥厚的患病率及危險(xiǎn)因素分析背景和目的:左室肥厚是最為常見的高血壓靶器官損害。左室肥厚是心肌梗死、猝死、卒中、充血性心力衰竭及心血管疾病總死亡率的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。左室肥厚的亞型分類影響心血管預(yù)后。本文采用最新的左室肥厚分類定義,對(duì)社區(qū)高血壓患者規(guī)范化管理網(wǎng)絡(luò)管理的有效數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析,旨在分析東莞寮步社區(qū)高血壓人群左室肥厚及各亞型的患病率及其危險(xiǎn)因素。方法:本回顧性分析對(duì)2290例未合并其他心血管疾病、心臟瓣膜病和射血分?jǐn)?shù)≥50%的高血壓患者的一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查及心臟超聲指標(biāo)進(jìn)行分析。并根據(jù)最新的左室?guī)缀螛?gòu)型分類系統(tǒng),分析左室肥厚各亞型的危險(xiǎn)因素。結(jié)果:共檢出左室肥厚555人(24.2%),向心型左室肥厚為最常見的左室肥厚亞型,其患病率為14.8%。多元logistic回歸分析結(jié)果顯示,左室肥厚的危險(xiǎn)因素為收縮壓、年齡,其保護(hù)因素為男性。在調(diào)整年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、高血壓病史和飲酒史后,逐步回歸分析表明,與離心型左室肥厚(離心非擴(kuò)張型左室肥厚及離心擴(kuò)張型左室肥厚)相比,向心型左室肥厚的相關(guān)危險(xiǎn)因素更多。年齡、頸圍(NC)、收縮壓(SBP)、高尿酸血癥和飲酒與向心型左室肥厚呈正相關(guān),而BMI和男性與向心型左室肥厚呈負(fù)相關(guān)。飲酒是向心型左室肥厚最強(qiáng)的危險(xiǎn)因素。年齡和腹型肥胖與離心非擴(kuò)張型左室肥厚呈正相關(guān),而男性與離心非擴(kuò)張型左室肥厚呈負(fù)相關(guān)。腹型肥胖是離心非擴(kuò)張型左室肥厚最強(qiáng)的危險(xiǎn)因素。SBP和年齡與離心擴(kuò)張型左室肥厚呈正相關(guān),而男性與離心擴(kuò)張型左室肥厚呈負(fù)相關(guān)。年齡是離心擴(kuò)張型左室肥厚最強(qiáng)的危險(xiǎn)因素。結(jié)論:本研究高血壓人群左室肥厚患病率為24.2%,收縮壓水平、年齡及女性是左室肥厚的危險(xiǎn)因素。向心型左室肥厚是檢出率最高的左室肥厚亞型,其合并的相關(guān)危險(xiǎn)因素更多。第二章循環(huán)miRNA-92b、miRNA-155與高血壓左室肥厚的相關(guān)性研究背景與目的:microRNAs是一類長(zhǎng)約22個(gè)核苷酸的單鏈、內(nèi)源性的非編碼小分子RNA,主要在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達(dá)。已有大量研究證實(shí),miRNAs不僅在心血管發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用,而且與心肌肥大、心肌纖維化、心臟重構(gòu)、心力衰竭及心肌梗死等心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。由于miRNAs在循環(huán)中的穩(wěn)定性,循環(huán)miRNAs已被證實(shí)為多種心血管疾病的生物標(biāo)志物。本研究選采用qRT-PCR方法驗(yàn)證循環(huán)miR-155、miR-92b、miR-133b水平與高血壓左室肥厚的相關(guān)性。方法:從社區(qū)高血壓患者數(shù)據(jù)庫(kù)中隨機(jī)選取資料完整的高血壓左室肥厚、高血壓非左室肥厚各40例,同時(shí)從社區(qū)中選取年齡、性別相匹配的正常健康人群為正常對(duì)照組40例,收集患者外周血標(biāo)本。用試劑盒提取血漿中總RNA,以RNA為模板反轉(zhuǎn)錄cDNA,隨后使用miRNA熒光定量檢測(cè)試劑盒分別檢測(cè)循環(huán)miR-155、miR-92b、miR-133b表達(dá)水平,選用U6為內(nèi)參,采用△Ct值法分別計(jì)算miR-155、miR-92b、miR-133b相對(duì)表達(dá)水平,使用 Spearman相關(guān)、Logistic回歸及ROC曲線對(duì)miRs相對(duì)表達(dá)水平進(jìn)行分析。結(jié)果:與正常健康人群相比,高血壓合左室肥厚人群的miR-155、miR-133b表達(dá)上調(diào),miR-92b表達(dá)下調(diào),miR-155、miR-92b的表達(dá)水平與左室質(zhì)量指數(shù)及診室收縮壓水平的顯著相關(guān)。miR-155與左室質(zhì)量指數(shù)正相關(guān),可能具有潛在的促心肌肥大作用,miR-92b與左室質(zhì)量指數(shù)負(fù)相關(guān),可能具有潛在的抗心肌肥大作用。結(jié)論:我們的研究結(jié)果表明,miR-155、miR-92b可能參與是高血壓患者血壓調(diào)節(jié)及左室肥厚的發(fā)生,可能是高血壓心肌肥厚的治療靶點(diǎn)。但是,其具體機(jī)制仍然需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。第三章miR-92b在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大中的作用及機(jī)制研究背景與目的:miRs在心肌肥厚的發(fā)生、進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)一些miRs在心肌細(xì)胞肥大過(guò)程中表達(dá)下調(diào),可能均有潛在的抗心肌肥厚作用。本研究組前期已驗(yàn)證在高血壓左室肥厚患者循環(huán)miR-92b表達(dá)下調(diào)。本研究旨在進(jìn)行體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證miR-92b在AngⅡ誘導(dǎo)的心肌肥大模型中的表達(dá)水平,證實(shí)其是否具有抑制心肌肥大的作用以及相關(guān)機(jī)制。方法和結(jié)果:在Ang-Ⅱ誘導(dǎo)的肥大小鼠心肌細(xì)胞中miR-92b表達(dá)水平明顯下調(diào)。在Ang-Ⅱ處理后的心肌細(xì)胞中轉(zhuǎn)染miR-92bmimic,結(jié)果顯示,過(guò)表達(dá)miR-92b使經(jīng)Ang-Ⅱ誘導(dǎo)后的NMVCs中ANP和β-MHC蛋白表達(dá)水平顯著下調(diào)。熒光素酶活性檢測(cè)結(jié)果顯示,GATA6是miR-92b直接作用靶基因。經(jīng)Ang-Ⅱ誘導(dǎo)建立的心肌細(xì)胞肥大模型中,NMVCs中ANP和β-MHC蛋白表達(dá)水平的明顯增加,GATA6 mRNA及蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào)。轉(zhuǎn)染miR-92bmimic后,GATA6mRNA和蛋白的相對(duì)表達(dá)水平均顯著下調(diào);轉(zhuǎn)染GATA6siRNA后,GATA6mRNA和蛋白相對(duì)表達(dá)水平也顯著下調(diào)。FITC-鬼筆環(huán)肽染色結(jié)果表明miR-92b mimic和GATA6 siRNA可改善因Ang-Ⅱ處理導(dǎo)致的NMVCs增大。經(jīng)Ang-Ⅱ處理后的NMVCs,分別轉(zhuǎn)染miR-92b mimic和GATA6 siRNA,miR-92b mimic和GATA6 siRNA可使ANP,β-MHC和GATA6的蛋白表達(dá)水平下調(diào)。轉(zhuǎn)染NF-κB P65 siRNA敲低P65可改善NMVCs中因Ang-Ⅱ誘導(dǎo)的miR-92b的表達(dá)下調(diào)。NF-κB抑制劑QNZ可以改善Ang-Ⅱ誘導(dǎo)的miR-92b的表達(dá)下調(diào)。結(jié)論:本研究結(jié)果表明miR-92b在AngⅡ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大中表達(dá)下調(diào),可改善心肌肥大性反應(yīng)。miR-92b通過(guò)下調(diào)GATA6的表達(dá),以抑制心肌細(xì)胞肥大性改變。抑制NF-κB通路的激活可改善NMVCs中因Ang-Ⅱ誘導(dǎo)的miR-92b的表達(dá)下調(diào)。miR-92b可能是預(yù)防和治療心肌肥大的潛在靶點(diǎn)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R544.1;R542.2

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