發(fā)布時(shí)間：2018-02-21 21:48

  本文關(guān)鍵詞： 氯吡格雷 治療后血小板高反應(yīng)性 危險(xiǎn)因素 基因多態(tài)性 糖尿病　出處：《中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的：調(diào)查氯吡格雷治療后血小板高反應(yīng)性(High on Treatment Platelet Reactivity, HTPR)的發(fā)病率及危險(xiǎn)因素,分析基因多態(tài)性特點(diǎn)及與HTPR的相關(guān)性；探討糖尿病導(dǎo)致氯吡格雷HTPR的可能機(jī)制,為HTPR臨床防治提供理論依據(jù)。方法：臨床研究部分：順序入選578例我院心內(nèi)科行PCI治療的冠心病合格患者,年齡為62.3±12.22歲。給予標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板治療阿司匹林(300mg)及氯吡格雷(300mg) 24h以上,或口服阿司匹林(100mg/天)及氯吡格雷(75mg/天)3天以上。抽取血樣檢測(cè)血小板功能和提取基因組DNA采用MassArray法檢測(cè)單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism, SNP),根據(jù)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率ADP-IR%將患者分組：ADP-IR%30%為HTPR組,30%為非HTPR組。隨訪至少12個(gè)月,記錄心血管終點(diǎn)事件。基礎(chǔ)研究部分：50只雄性SD大鼠隨機(jī)分為空白組(BLA)、糖尿病組(DM)、氯吡格雷組(BLA+CLO)和糖尿病+氯吡格雷組(DM+CLO)4組,普通飼料飼養(yǎng)8周,采用灌胃法給予氯吡格雷,糖尿病模型采用STZ一次性注射法建立。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CD62P水平和胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度([Ca2+]), Elisa法檢測(cè)同型半胱氨酸(Homocysteine, Hcy)、超敏C反應(yīng)蛋白(High Sensitive C-Reactive Protein, hs-CRP)、超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase, SOD)、丙二醛(Malonaldehyde, MDA)、血栓素A2 (Thromboxane A2, TXA2)、前列環(huán)素(Prostacyclin, PGI2)、及一氧化氮(Nitric Oxide, NO)等指標(biāo)的水平,Realtime-PCR和Western-blot檢測(cè)CYP450、P2Y12. PKC基因和蛋白的表達(dá).結(jié)果：臨床研究部分：①HTPR.總發(fā)生率為15.74%,女性顯著高于男性(24.29%vs 13.01%,P0.01).②性別(女性)、糖尿病、Hcy和hs-CRP與HTPR發(fā)生正相關(guān)(OR=2.023,95%CI:1.146-3.571, P=0.015; OR=2.815,95%CI:1.737-4.561, p=0.000; OR=2.479,95%CI:1.092-5.629,P=0.030; OR=8.476,95%CI:1.588-45.240,P=0.012)。③基因多態(tài)性檢測(cè)發(fā)現(xiàn)4個(gè)SNP陽(yáng)性位點(diǎn)rs1057910、 rs2242480、rs2246709和rs776746。④rs1057910與HTPR發(fā)生率呈正相關(guān)(OR=2.90,95%CI:1.44-5.68.P=0.003), rs2246709及rs776746與HTPR發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)(分別OR=0.69,95%CI:0.49-0.98, P=0.039; OR=0.66,95%CI:0.45-0.97, P=0.034);女性與rs1057910突變率正相關(guān)(OR=3.24,95%CI:1.46-7.18,P=0.004),與rs776746突變率負(fù)相關(guān)(OR=0.57,95%CI:0.35-0.93, P=0.025)。⑤單SNP位點(diǎn)多態(tài)性與共存SNP位點(diǎn)多態(tài)性比較,對(duì)HTPR發(fā)生率影響無(wú)顯著差別(14.6%vs 14.8%,P0.05)。⑥HTPR組再發(fā)不良終點(diǎn)事件的比例顯著高于非HTPR組,HTPR與再發(fā)心絞痛(OR=1.486,95%CI:1.104-1.999,P=0.009)、支架內(nèi)再狹窄(OR=1.86,95%CI:1.079-3.207, P=0.026)有顯著關(guān)聯(lián)性；⑦替格瑞洛替代治療者的ADP-IR%顯著高于氯吡格雷治療的HTPR患者,而終點(diǎn)事件的發(fā)生率則顯著降低(均P0.01)�；A(chǔ)研究部分：①與BLA+CLO組相比, DM+CLO組ADP-IR%顯著降低,CD62P水平和[Ca2+]顯著升高。②DM組和DM+CLO組血糖、TC、MDA、炎癥指標(biāo)及Hcy水平明顯高于其他兩組,HDL-C、PGI2、SOD及NO水平則顯著低于BLA兩組(均P0.01)。③與BLA+CLO組相比較,DM+CLO組PKC和P2Y12蛋白表達(dá)水平顯著升高,CYP450蛋白水平則顯著降低。④ADP-IR%與SOD和TXA2水平、CD62P水平呈負(fù)相關(guān),[Ca2+]與CD62P水平呈正相關(guān)。結(jié)論：1)HTPR發(fā)生率為15.74%,女性、糖尿病及高Hcy和hs-CRP水平是HTPR發(fā)生的危險(xiǎn)因素；2) HTPR者中發(fā)現(xiàn)4個(gè)SNP陽(yáng)性位點(diǎn)rs1057910、rs2242480、 rs2246709和rs776746；rs1057910多態(tài)性是HTPR發(fā)生的危險(xiǎn)因素,rs2246709及rs776746多態(tài)性是其保護(hù)因素；女性是rs1057910多態(tài)性的危險(xiǎn)因素、rs776746多態(tài)性的保護(hù)因素；3)相對(duì)于單基因多態(tài)性,多個(gè)基因多態(tài)性共存并不增加HTPR的發(fā)生率；4) HTPR與終點(diǎn)事件(再發(fā)心絞痛和支架內(nèi)再狹窄)顯著相關(guān)；5)替格瑞洛能明顯增加HTPR者血小板聚集抑制率,減少心血管終點(diǎn)事件。6)糖尿病狀態(tài)通過(guò)三種可能機(jī)制導(dǎo)致氯吡格雷HTPR：①炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激增加,內(nèi)皮功能障礙,PKC、CD62P表達(dá)水平及胞質(zhì)內(nèi)[Ca2+]升高共同引起血小板功能亢進(jìn)；②P2Y12受體表達(dá)上調(diào),氯吡格雷不能完全抑制血小板激活；③CYP450酶系表達(dá)量減少,氯吡格雷代謝的活化產(chǎn)物減少,減弱氯吡格雷治療效果。
[Abstract]:鐩殑錛氳皟鏌ユ隘鍚℃牸闆鋒不鐤楀悗琛，

本文編號(hào)：1522944