發(fā)布時(shí)間：2018-01-07 22:20

  本文關(guān)鍵詞：CYP2C19基因多態(tài)性指導(dǎo)下的個(gè)體化抗血小板治療　出處：《河北醫(yī)科大學(xué)》2015年碩士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

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【摘要】：目的:氯吡格雷抵抗(Clopidogrel resistance,CR)增加冠脈支架植入術(shù)后不良心血管事件的發(fā)生,而CR又與CYP2C19基因多態(tài)性有關(guān),但是根據(jù)基因多態(tài)性及早調(diào)整經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(Percutaneous coronary interention,PCI)術(shù)后抗血小板治療能否降低心血管不良事件并不明確。本研究旨在探討根據(jù)CYP2C19基因多態(tài)性個(gè)體化指導(dǎo)PCI術(shù)后抗血小板治療對(duì)不良心血管事件的影響,從而為臨床治療提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。方法:連續(xù)入選2013年4月至2014年1月因急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome,ACS)就診北京軍區(qū)總醫(yī)院并成功完成PCI手術(shù)的漢族患者338例,所有患者以1:2比例隨機(jī)分入常規(guī)治療組(Routine treatment group,RTG)和個(gè)體化治療組(Individualized treatment group,ITG)。RTG組于支架植入術(shù)后口服阿司匹林75~100mg/日+氯吡格雷75mg/日,同時(shí)進(jìn)行CYP2C19基因檢測(cè),但不根據(jù)結(jié)果調(diào)整藥物。ITG組則根據(jù)是否攜帶CYP2C19功能缺失(Loss-of-function,LOF)等位基因分為L(zhǎng)OF+、LOF-2個(gè)亞組,LOF+組為攜帶LOF等位基因(CYP2C19*2或*3任一多態(tài)性位點(diǎn)的GA和AA)組,支架植入術(shù)后給予阿司匹林75~100mg/日+替格瑞洛90mg 2/日;LOF-組為不攜帶LOF等位基因組,支架植入術(shù)后給予阿司匹林75~100mg/日+氯吡格雷75mg/日。比較組間患者9~12個(gè)月內(nèi)主要不良心血管事件(Major adverse cardiovascular events,MACE)、支架內(nèi)血栓、再發(fā)心絞痛及出血事件(主要出血、小出血、輕微出血)的發(fā)生率。MACE包括心源性死亡、非致死性心梗、卒中及靶血管再次血運(yùn)重建。結(jié)果:本研究最終納入患者301例,其中RTG組98例,ITG組203例。37例被剔除(5例患者要求終止實(shí)驗(yàn),23例失訪,9例患者終止雙聯(lián)抗血小板藥物)。1 RTG組與ITG組臨床資料及手術(shù)資料的比較年齡、性別、ACS類(lèi)型(UA、Non-STEMI、STEMI)、冠心病危險(xiǎn)因素(吸煙、糖尿病、高血壓病、高脂血癥)、合并用藥(他汀類(lèi)、β受體阻滯劑、ACEI或ARB)及輔助檢查(空腹血糖、血尿酸、肌酐、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血紅蛋白)等臨床資料在兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05)。除右冠脈受累患者數(shù)量外(62.2%vs46.3%,P0.05),兩組患者病變?cè)谇敖抵�、回旋支、左主干及單支、雙支、多支病變、支架植入數(shù)目等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05)。2 CYP2C19基因型檢測(cè)結(jié)果及兩組分布的比較2.1 CYP2C19*2和CYP2C19*3單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡定律。2.2 CYP2C19*2單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)存在突變純合子(AA)、突變雜合子(GA)、野生型(GG)三種基因型,在RTG和ITG兩組之間的分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);CYP2C19*3單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)存在突變雜合子(GA)、野生型(GG)兩種基因型,在兩組之間的分布差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。對(duì)所有入組患者進(jìn)行分析,CYP2C19*2 A等位基因頻率為32.2%;CYP2C19*3 A等位基因頻率為4.0%。3觀察終點(diǎn)的比較觀察時(shí)間9~12個(gè)月,RTG和ITG兩組患者療效終點(diǎn)(MACE、支架內(nèi)血栓、再發(fā)心絞痛)及安全終點(diǎn)(主要出血、小出血、輕微出血)均無(wú)明顯差異(P均0.05)3.1對(duì)RTG組患者進(jìn)行回顧性分析,攜帶CYP2C19 LOF等位基因患者終點(diǎn)事件(療效終點(diǎn))的發(fā)生率高于不攜帶者,但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05)。3.2對(duì)所有攜帶CYP2C19 LOF等位基因患者進(jìn)行回顧性分析,替格瑞洛組終點(diǎn)事件(療效終點(diǎn))的發(fā)生率低于氯吡格雷組,但兩組無(wú)明顯差別(P均0.05)。4替格瑞洛其他副作用觀察15.3%的患者發(fā)生輕中度呼吸困難,2.4%的患者發(fā)生緩慢性心律失常,但患者均能耐受,不需調(diào)整替格瑞洛的治療。5 CYP2C19基因型與血栓彈力圖的比較攜帶LOF等位基因的患者中,血栓彈力圖提示CR的幾率為49.7%,不攜帶LOF等位基因的患者中,血栓彈力圖提示CR的幾率為46.0%,未發(fā)現(xiàn)CYP2C19基因型與血栓彈力圖提示CR存在相關(guān)關(guān)系(P0.05)。結(jié)論:基于CYP2C19基因多態(tài)性的個(gè)體化抗血小板治療未能明顯降低終點(diǎn)事件的發(fā)生,但仍需要大規(guī)模研究進(jìn)一步證實(shí)。攜帶CYP2C19 LOF等位基因患者終點(diǎn)事件(療效終點(diǎn))的發(fā)生率高于不攜帶者,對(duì)攜帶LOF等位基因患者給予替格瑞洛治療后終點(diǎn)事件(療效終點(diǎn))發(fā)生率低于氯吡格雷,但均未觀察到明顯差別,仍需進(jìn)一步大規(guī)模研究觀察。CYP2C19基因型與血栓彈力圖提示CR不存在相關(guān)關(guān)系,根據(jù)基因型預(yù)測(cè)血栓彈力圖CR結(jié)果并無(wú)意義。
[Abstract]:Objective: clopidogrel resistance (Clopidogrel resistance, CR) increased after coronary stent implantation and the incidence of adverse cardiovascular events associated with CR and CYP2C19 gene polymorphisms, but according to the gene polymorphism to adjust early percutaneous coronary intervention (Percutaneous coronary, interention, PCI) postoperative antiplatelet therapy can reduce the adverse cardiovascular events is not clear. The research aimed to investigate the polymorphism of CYP2C19 gene according to the individual guidance after PCI antiplatelet therapy effect on adverse cardiovascular events, so as to provide more evidence for clinical treatment. Methods: a total of April 2013 to January 2014 due to acute coronary syndrome (Acute coronary, syndrome, ACS) of 338 Han patients in General Hospital of Beijing Military Region and the successful completion of PCI operation the patients, all patients with a ratio of 1:2 were randomly divided into routine treatment group (Routine treatment, grou P, RTG) and individual treatment group (Individualized treatment, group, ITG) in the.RTG group after stent implantation in oral aspirin 75~100mg/ and clopidogrel 75mg/, and CYP2C19 gene was detected, but not according to the results of adjustment of drug.ITG group according to whether they carry the loss of function of CYP2C19 (Loss-of-function, LOF) alleles for LOF+ LOF-2, a sub group, LOF+ group for the LOF allele (CYP2C19*2 or *3 any polymorphic loci GA and AA) group, after stent implantation with aspirin 75~100mg/ + ticagrelor 90mg 2/; group LOF- was not carrying the LOF allele, after stent implantation on 75~100mg/ + aspirin clopidogrel 75mg/. Compared with 9~12 months of major adverse cardiovascular events (Major adverse cardiovascular events, MACE), stent thrombosis, recurrent angina and bleeding events (major bleeding, minor bleeding, light Micro hemorrhage) the incidence of.MACE including cardiac death, non fatal myocardial infarction, stroke and target vessel revascularization. Results: the study included 301 patients, including 98 cases of RTG group, ITG group of 203 cases of.37 patients were excluded (5 cases for the termination of the experiment, 23 cases were lost, 9 patients terminated dual antiplatelet drugs) age,.1 RTG group and ITG group, the clinical data and surgical data of gender, type ACS (UA, Non-STEMI, STEMI), coronary heart disease risk factors (smoking, diabetes, hypertension, hyperlipidemia), combined drugs (statins, beta blockers, ACEI or ARB) and auxiliary examination (fasting blood glucose, blood uric acid, creatinine, total cholesterol, triglyceride, high density lipoprotein cholesterol, low density lipoprotein cholesterol, hemoglobin) there was no significant difference between the two groups in the clinical data (P 0.05). In addition to the number of right coronary artery involvement in patients with (62.2%vs46.3%, P0.05) , two groups of patients with lesions in the anterior descending and circumflex, left main and single, double and multi vessel lesions, stent implantation and other aspects of the number of differences were not statistically significant (P 0.05) distribution of test results of.2 CYP2C19 genotype and two groups compared with the distribution of 2.1 CYP2C19*2 and CYP2C19*3 SNP genotypes with.2.2 CYP2C19*2 Hardy-Weinberg equilibrium SNP mutation (AA), homozygous mutation heterozygote (GA), wild type (GG) three genotypes, no statistically significant differences in the distribution of RTG and ITG between the two groups (P0.05); CYP2C19*3 SNP mutation heterozygous (GA), wild type (GG) two genotypes, the difference in distribution between the two groups has no statistical significance (P0.05). All of the patients were analyzed, the CYP2C19*2 A allele frequency was 32.2% CYP2C19*3; the A allele frequency was observed than the end point 4.0%.3 The observation time was 9~12 months, end point RTG and ITG two groups of patients (MACE, stent thrombosis, recurrent angina) and safety end point (major bleeding, minor bleeding, minor bleeding) were not significantly different (P 0.05) of 3.1 RTG patients were retrospectively analyzed with CYP2C19 LOF and other end point an event (efficacy end point) gene in patients with a higher incidence of non carriers, but there was no significant difference between the two groups (P 0.05).3.2 on all CYP2C19 carrying LOF allele were retrospectively analyzed, ticagrelor group end point events (efficacy end point) the occurrence rate is lower than that of clopidogrel group, but the two group significant difference (P 0.05).4 for Grillo and other side effects were observed in 15.3% patients with mild to moderate dyspnea, 2.4% patients with slow arrhythmia, but were tolerated, no adjustment is required for the treatment of.5 CYP2C19 genotype and Thrombelastogram Grenada than Los Compared with the patients carrying LOF allele, probability of Thrombelastogram indicated that CR was 49.7%, not carrying the LOF allele in patients with risk of Thrombelastogram indicated that CR was 46%, CYP2C19 was not found in genotype and Thrombelastogram indicated CR correlation (P0.05). Conclusion: individualized antiplatelet therapy not CYP2C19 gene polymorphism significantly lower end point events based on, but still needs further large-scale studies confirmed. Carrying the CYP2C19 LOF gene in patients with end point (efficacy end point) was higher than that in non carriers, given end point events ticagrelor after treatment of patients with LOF allele (efficacy end point) and lower incidence clopidogrel, but there was no obvious difference, still need further observation of large-scale study of.CYP2C19 genotypes and Thrombelastogram indicated that CR is not related, according to genotype thrombelastometry prediction Figure CR results are meaningless.

【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R541.4

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本文編號(hào)：1394481