發(fā)布時間：2017-12-15 01:12

  本文關(guān)鍵詞：退行性主動脈瓣鈣化患者危險因素的研究

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【摘要】：研究背景隨著當(dāng)今社會人口老齡化日趨加速,心血管疾病發(fā)病率和死亡率都高居前列,已經(jīng)成為21世紀(jì)最重要的公共衛(wèi)生問題之一。退行性主動脈瓣鈣化、主動脈瓣狹窄隨著發(fā)病率的逐漸升高已成為老年人常見心血管疾病,嚴(yán)重危害著老年人的健康。經(jīng)超聲心動圖或放射學(xué)檢查證實(shí)存在鈣化性主動脈瓣硬化的老年人約占檢查人群的三分之一,這是退行性主動脈瓣鈣化的早期和亞臨床形式。主動脈瓣瓣膜鈣化疾病是全球性的疾病。經(jīng)調(diào)查,心臟瓣膜疾病在美國65歲以上人群患病率為4.4～8.5%,在75歲以上人群為11.7%-13.3%。年齡、性別、吸煙、高膽固醇血癥、高血壓、2型糖尿病等都增加該疾病的發(fā)生風(fēng)險。鈣化性主動脈瓣疾病(CAVD)兩種類型主要是主動脈瓣鈣化(AVC)與鈣化性主動脈瓣狹窄(CAS)。CAVD發(fā)展進(jìn)程的最嚴(yán)重的形式就是鈣化性主動脈瓣狹窄(CAS),約2%大于60歲的人患有鈣化性主動脈瓣狹窄,且已經(jīng)達(dá)到了需要手術(shù)治療的程度,而鈣化性主動脈瓣狹窄在75歲以上人群可達(dá)2.8%。在我國,我們對27439例患者的超聲心動圖資料進(jìn)行回顧性分析,發(fā)現(xiàn)≥45歲患者鈣化性主動脈瓣疾病總體患病率為12.8%。最新研究認(rèn)為,退行性主動脈瓣病變能導(dǎo)致心血管意外死亡率和總死亡率升高,可能是新發(fā)冠脈事件獨(dú)立危險因素之一,另外許多研究發(fā)現(xiàn)主動脈瓣退行性變與頸動脈粥樣硬化、冠心病的發(fā)病密切相關(guān),因此退行性主動脈瓣鈣化變越來越為人們所重視。從發(fā)現(xiàn)瓣膜鈣化至今,我們對于其臨床特點(diǎn)及病理機(jī)制的認(rèn)識經(jīng)歷一系列的過程。1904年,Monkebery首先發(fā)現(xiàn)人在自然衰老的過程中會出現(xiàn)化性主動脈瓣狹窄(Calcified aortic stenosis, CAS);而1910年Dewitsky首次描述了二尖瓣環(huán)鈣化(Mitral annular calcification,MAC),并認(rèn)為此鈣化化是退行性變所致。因此,退行性心臟瓣膜病(Senile degenerative heart valvular disease, SDHVD)又稱為老年性心臟鈣化性瓣膜病。隨著人們生活水平提高,以及逐漸進(jìn)入老年社會,老年退行性主動脈瓣鈣化病變所占比例也在逐年上升。長期以來主動脈瓣置換術(shù)是鈣化性主動脈瓣狹窄唯一有效的治療選擇,藥物僅能姑息性緩解癥狀且療效并不確切。但是外科瓣膜置換術(shù)也有其應(yīng)用的局限性,例如瓣膜置換費(fèi)用高昂,而且進(jìn)行機(jī)械瓣膜置換手術(shù)的患者需長期口服抗凝藥物,加重了患者出血性風(fēng)險；而生物瓣膜目前使用壽命有限,不能終生解決問題。此外,外科體外循環(huán)手術(shù)對患者尤其是老年患者具有較高的風(fēng)險。因此開展退行性心臟瓣膜疾病發(fā)病機(jī)制及危險因素的研究以尋找其早期干預(yù)方法極為必要。然而,目前退行性心臟瓣膜病的發(fā)病機(jī)理仍未清晰。曾一度認(rèn)為該病的發(fā)展是與老化有關(guān)的退行性變的過程,但是最近的研究表明心臟瓣膜鈣化可能是瓣膜組織對某種啟動因子的反應(yīng)及多因素參與的主動過程。退行性主動脈瓣鈣化的主要臨床特點(diǎn)主要包括以下幾個方面：①退行性主動脈瓣鈣化病情進(jìn)展緩慢,無癥狀期可長達(dá)幾十年之久,甚至有些患者終身呈亞臨床過程,自覺無任何不適。但是,主動脈瓣鈣化進(jìn)展至主動脈瓣狹窄,并且一旦出現(xiàn)心絞痛或暈厥癥狀,平均生存時間將明顯下降,約為2-3年。而30%左右的退行性心臟瓣膜病患者都會有左心功能不全,而且一旦進(jìn)展至心功能衰竭階段,平均生存時間僅為1.5年。通過嚴(yán)格而優(yōu)化的內(nèi)科治療患者的5年生存率可達(dá)到64%。②單純重度主動脈瓣狹窄的老年患者比較常見的癥狀有心絞痛、暈厥和心力衰竭,而常以心衰為主要臨床表現(xiàn),嚴(yán)重者可以導(dǎo)致猝死。③主動脈瓣狹窄雜音可廣泛傳導(dǎo),而且狹窄越重雜音持續(xù)時間越長；當(dāng)瓣膜鈣化較輕,而且可自由震動時,會產(chǎn)生樂性雜音；瓣膜出現(xiàn)嚴(yán)重鈣化時第二心音中的主動脈瓣組成部分延遲與肺動脈瓣組成部分重疊會更延后,呈單一心音或第二心音逆分裂。重度主動脈瓣狹窄可在心前區(qū)觸及收縮期震顫。既往人們認(rèn)為主動脈瓣鈣化是一種退行性改變,是不可修復(fù)的,但隨著對該病病理組織學(xué)的觀察和認(rèn)識的提高,發(fā)現(xiàn)它不僅僅是退行性變,同時也伴隨著慢性炎癥的過程,有炎性細(xì)胞的參與及脂質(zhì)的浸潤。退行性心臟瓣膜病在病理組織學(xué)上主要存在以下特點(diǎn)：瓣膜的膠原纖維及彈力纖維增多,并逐漸發(fā)生分解和斷裂,彈力纖維染色不規(guī)則。光鏡下可見瓣膜的退行性改變自基底部開始,病變主要累及纖維層,而且隨著年齡的增長,瓣膜膠原纖維增生、致密,邊緣模糊,排列紊亂及粘液樣變性。變形自纖維深層逐漸擴(kuò)展至淺層,呈“花瓣”樣淡染區(qū)域,其邊緣及內(nèi)部有膠原纖維及彈力纖維細(xì)絲連接并伴有脂質(zhì)聚集。瓣膜海綿層與纖維層之間的膠原彈力纖維分隔被破壞、消失。細(xì)小的鈣鹽顆粒首先沉積于瓣膜基底部膠原纖維粘液樣變性及脂質(zhì)聚集區(qū)域,并隨粘液樣變性及脂質(zhì)聚集的擴(kuò)展而擴(kuò)展。嚴(yán)重時累及整個瓣葉的纖維層,形成多灶性、無定形鈣斑。病變組織周圍有纖維組織包繞、薄壁血管增生及出血、炎性細(xì)胞浸潤,偶有異物樣巨細(xì)胞。細(xì)胞核固縮、減少,彈力纖維崩解。主動脈瓣及二尖瓣前葉的嚴(yán)重鈣化斑形成主要見于瓣葉中部及遠(yuǎn)端,半月瓣小結(jié)也可以受累。退行性主動脈瓣瓣膜病發(fā)病機(jī)制的學(xué)說很多,但確切機(jī)制尚未完全闡明,也未達(dá)到完全共識,目前主要學(xué)說是：(1)慢性炎癥學(xué)說：研究發(fā)現(xiàn)在瓣膜退行性病變早期,病理改變中已出現(xiàn)慢性炎癥細(xì)胞浸潤,主要是巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)瓣膜鈣化患者的炎性標(biāo)志物水平升高,但如何引起炎癥反應(yīng)的機(jī)制尚不明確,認(rèn)為可能是心臟瓣膜長期經(jīng)受血液不斷沖擊,摩擦力及機(jī)械應(yīng)力作用所致。(2)遺傳學(xué)說：有研究顯示,退行性瓣膜病變的發(fā)生有家族聚集性與遺傳傾向。目前證實(shí)載脂蛋白E基因、維生素D受體基因、eNOS G894T多態(tài)性等與退行性瓣膜病的發(fā)生有關(guān)。(3)鈣、磷代謝失常學(xué)說：老年人維生素D缺乏,甲狀旁腺激素分泌增加,引起兩離子從骨組織向軟組織遷移,使細(xì)胞內(nèi)鈣增加所致,退行性瓣膜病的發(fā)生可能與此有關(guān)。有學(xué)者用微量元素測定法測定了鈣化程度不一瓣膜中鈣、磷及鎂的含量,發(fā)現(xiàn)鈣化瓣膜中的鈣主要以非晶形的磷酸氫鈣形式沉積在瓣膜上,并隨鈣化的嚴(yán)重程度而增高。(4)脂質(zhì)聚集學(xué)說：有學(xué)者認(rèn)為高脂血癥可以引起瓣膜鈣化的過程,在鈣化病變的早期及持續(xù)進(jìn)展中,血漿的脂質(zhì)在瓣膜鈣化處聚集,脂質(zhì)進(jìn)入瓣膜間質(zhì)被氧化,作用于內(nèi)皮細(xì)胞及瓣膜成纖維細(xì)胞,激活炎性細(xì)胞并啟動鈣化過程。也有多項(xiàng)研究提到血脂水平與瓣膜鈣化相關(guān)。(5)細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)學(xué)說：研究已證明,在病變的主動脈瓣中,會出現(xiàn)與疾病進(jìn)展相關(guān)的細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)。正常骨骼的細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase,MMP)可以在鈣化的瓣膜中發(fā)現(xiàn),但是在正常的瓣膜中,卻沒有檢測到。現(xiàn)有的研究結(jié)果顯示,MMP不僅引起基質(zhì)降解,而且可以導(dǎo)致結(jié)締組織相關(guān)生長因子的產(chǎn)生,從而促使基質(zhì)的合成。基于以上的理論和認(rèn)識,本研究通過收集大樣本的臨床數(shù)據(jù)并統(tǒng)計分析以探討退行性主動脈瓣鈣化(degenerative aortic valve calcification, DAVC)的危險因素及退行性主動脈瓣鈣化合并高血壓或退行性主動脈瓣鈣化合并冠心病時危險因素的差異。第一部分退行性主動脈瓣鈣化患者的危險因素對象隨機(jī)選擇南方醫(yī)院2005-2012年門診或住院患者中年齡≥45歲共2894例。該部分人群經(jīng)超聲心動圖明確有主動脈瓣鈣化1374例,其中男816例,女558例,并且排除了風(fēng)濕性心臟病伴心臟瓣膜病變者、先天性心臟瓣膜畸形者、感染性心內(nèi)膜炎所致的瓣膜病變者、合并惡性腫瘤者、合并有其他組織器官明顯感染性疾病,為主動脈瓣鈣化組。選擇我院體檢中心年齡相匹配的健康體檢人群經(jīng)超聲心動圖檢查無主動脈瓣鈣化1520例,其中男984例,女536例,并且無風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病、心肌病、感染性心內(nèi)膜炎等基礎(chǔ)心臟疾病,為對照組。方法登記各研究對象的相關(guān)臨床資料：年齡、性別、主動脈粥樣硬化、白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白(CRP)、Pro-BNP、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、胱抑素-C (Cys-C)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、同型半胱氨酸(HCY)、身高、體重。采用CKD-EPI公式eGFR =a x (serum creatinine/b)c×(0.993)age計算腎小球?yàn)V過率。采用BMI=體重(kg)／身高(m2)計算體質(zhì)量指數(shù),根據(jù)上述兩組數(shù)據(jù)做統(tǒng)計學(xué)分析。所有入組病例均進(jìn)行了完整的經(jīng)胸超聲心動圖檢查,包括M型、二維、和多普勒超聲心動圖。根據(jù)聲心動圖檢測結(jié)果分為AVD組及NAVD組。判定主動脈瓣鈣化病變的標(biāo)準(zhǔn)為：瓣膜或瓣環(huán)厚度≥2.0 mm,回聲明顯增強(qiáng),呈點(diǎn)狀或斑狀強(qiáng)回聲后方伴聲影,瓣葉僵硬,活動度減低。伴或不伴瓣膜功能障礙,包括鈣化性主動脈瓣關(guān)閉不全和(或)狹窄與主動脈瓣環(huán)鈣化。所有數(shù)據(jù)分析均用統(tǒng)計軟件SPSS 21.0完成,計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述,計數(shù)資料采用例(%)表示；首先對所有影響因素進(jìn)行單因素Logistic回歸分析,剔除部分無意義影響因素；再將剩余研究指標(biāo)采用多元Logistic回歸分析,并計算出比值比(Odds ratio,OR)。結(jié)果(1)在統(tǒng)計描述中我們初步發(fā)現(xiàn)納入研究的各指標(biāo)在鈣化組和對照組之間均有差異。我們將以上各研究指標(biāo)帶入到單因素Logistic回歸方程中評價所有指標(biāo)對退行性主動脈瓣鈣化的影響。結(jié)果顯示性別(P=0.003 OR=0.797)、年齡(P=0.000 OR=1.196)、主動脈粥樣硬化(P=0.000 OR=13.680)、BMI(P=0.000 OR=0.896)、eGFR(P=0.000 OR=0.947)、Cr(P=0.000 OR=1.034)、 Pro-BNP(P=0.000 OR=1.012)、WBC(P=0.000 OR=1.308)、中性粒細(xì)胞(P=0.000 OR=1.586)、CRP(P=0.000 OR=1.175)、TG(P=0.000 OR=1.156)、TC(P=0.000 OR=0.825)、LDL-C(P=0.000 OR=0.558)、BUN(P=0.000 OR=1.460)、 UA(P=0.005 OR=1.001)、HCY(P=0.000 OR=1.226)。上述指標(biāo)在單因素Logistic分析中均有意義。(2)將單因素Logistic回歸分析中有意義的研究指標(biāo)納入到多因素Logistic回歸方程中進(jìn)一步分析(見表1-4),結(jié)果顯示女性(P=0.045 OR=0.367)、年齡(P=0.001 OR=1.099)、Pro-BNP(P=0.007 OR=1.005)、HCY(P=0.014 OR=1.105)、主動脈粥樣硬化(P=0.004 OR=15.197)是退行性主動脈瓣鈣化的獨(dú)立危險因素。小結(jié)通過對相關(guān)影響因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)高齡、女性、主動脈粥樣硬化、及高同型半胱氨酸血癥、心力衰竭等是退行性主動脈瓣鈣化的獨(dú)立危險因素。而超重、腎功能不全、炎性細(xì)胞、CRP、血脂、尿酸、尿素氮等并不能增加主動脈瓣鈣化的發(fā)病風(fēng)險。第二部分：單純退行性主動脈瓣鈣化患者與退行性主動脈瓣鈣化合并高血壓或冠心病患者之間危險因素的差異對象所有2894例研究對象中經(jīng)超聲心動圖診斷有主動脈瓣鈣化的人群,即第一部分研究中的主動脈瓣鈣化組。方法根據(jù)病史特征,將主動脈瓣鈣化組分為3個亞組：退行性主動脈瓣鈣化合并高血壓組、退行性主動脈瓣鈣化合并冠心病組、單純退行性主動脈瓣鈣化組,兩兩比較組間各種臨床指標(biāo)的差異,并進(jìn)一步采用多因素Logistic回歸方法分析在主動脈瓣鈣化基礎(chǔ)上,各臨床指標(biāo)的異常對于合并高血壓或合并冠心病的危險性。本研究采用SPSS21.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,所有計量資料以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,計數(shù)資料采以百分比表示,后續(xù)進(jìn)行單因素logistic回歸分析,后將p0.05的變量納入進(jìn)行多元logistic回歸(Forward:LR方法)篩選有意義的變量。以P0.05作為顯著性檢驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果(1)將合并高血壓組與單純主動脈瓣鈣化組之間的影響指標(biāo)全部帶入到單因素Logistic回歸方程分析,結(jié)果顯示BMI(P=0.003 OR=1.110)、eGFR(P=0.006 OR=0.994)、WBC(P=0.016 OR=1.086、TG(P=0.000 OR=1.399)、CRP(P=0.016 OR=0.973)等因素有意義。(2)將合并高血壓組與單純主動脈瓣鈣化組單因素Logistic回歸分析中有意義的影響因素帶入到多因素Logistic回歸方程中進(jìn)一步分析,結(jié)果顯示合并有高血壓的退行性主動脈瓣鈣化患者的BMI (23.82±4.12vs22.18±5.18 P=0.000 OR=1.231)相對于單純退行性主動脈瓣鈣化患者的BMI要高,eGFR (67.28±31.34vs74.29±36.24 P=0.052 OR=0.992)更低,但單純退行性主動脈瓣鈣化患者血清CRP (5.50±7.05vs7.41±9.82 P=0.022 OR=0.957)水平高于合并有高血壓的退行性主動脈瓣鈣化患者。(3)將合并有冠心病組與單純主動脈瓣鈣化組之間的影響指標(biāo)全部帶入到單因素Logistic回歸方程分析,結(jié)果提示性別(P=0.020 OR=1.416)、BMI(P=0.000 OR=1.101、eGFR(P=0.000 OR=0.990)、Cr(P=0.046 OR=1.002)、WBC(P=0.000 OR=1.192)、中性粒細(xì)胞(P=0.009 OR=1.096)、TG(P=0.008 OR=1.272)等因素有意義。(4)將單因素Logistic回歸分析中有意義的影響因素帶入到多因素Logistic回歸方程中進(jìn)一步分析(見表2-6),顯示合并有冠心病的退行性主動脈瓣鈣化患者的BMI (23.69±3.92vs22.18±5.18 P=0.000 OR=1.138)和WBC(7.63±2.63vs6.68±2.15 P=0.006 OR=1.155)高于單純退行性主動脈瓣鈣化患者,而eGFR (64.54±28.15vs74.29±36.24 P=0.007 OR=0.991)則低于單純退行性主動脈瓣鈣化患者。小結(jié)(1)通過將單純退行性主動脈瓣鈣化患者的危險因素與合并退行性主動脈瓣鈣化高血壓的患者的危險因素進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)年齡、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等在既往的研究中認(rèn)為是高血壓危險因素的指標(biāo)被剔除。而合并高血壓后的退行性主動脈瓣鈣化患者BMI相對于單純性主動脈瓣鈣化患者更高,但該部分患者的eGFR、CRP水平則低于單純性主動脈瓣鈣化患者。(2)合并有冠心病的退行性主動脈瓣鈣化患者的BMI、和白細(xì)胞計數(shù)水平高于單純性主動脈瓣鈣化患者,而eGFR水平低于單純性主動脈瓣鈣化患者。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R542.5

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：1290063