本文關(guān)鍵詞：FKBP12.6與肥厚性心肌病的分子遺傳學(xué)研究

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【摘要】：背景與目的:肥厚性心肌病(Hypertrophic Cardiomyopathy,HCM)是以不明原因左心室和(或)右心室不對稱性肥厚,并常累及室間隔為基本特征的原發(fā)性心肌病,在青少年和運動員心原性猝死原因中占首要地位。多數(shù)HCM患者呈現(xiàn)家族聚集性,目前該病被認(rèn)為是一種單基因突變所致的常染色體顯性遺傳疾病,其中大部分的致病基因是編碼心肌肌節(jié)蛋白基因,因此HCM又被認(rèn)為是一種“肌小節(jié)疾病”。新近研究發(fā)現(xiàn)參與細(xì)胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運蛋白的編碼基因是HCM新的致病基因,如受磷蛋白(Phospholamban,PLN)、親聯(lián)蛋白2(Junctophilin 2,JPH2)、蘭尼堿受體2(Ryanodine receptor 2,RyR2)、肌集鈣蛋白(Calsequestrin,CASQ2)、可溶抗藥性相關(guān)鈣結(jié)合蛋白(Sorcin,SRI)等。細(xì)胞內(nèi)異常的鈣超載被證實參與了心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展過程,FK506結(jié)合蛋白12.6(FK-506 binding protein12.6,FKBP12.6)作為肌漿網(wǎng)RyR2受體的調(diào)節(jié)蛋白成員之一,在維持心肌細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)過程中起到重要作用;新近研究顯示FKBP12.6基因敲除小鼠的心臟表型類似于肥厚性心肌病,小鼠心臟重量、左室壁及室間隔厚度均明顯增加�；谝陨涎芯坑^點,本研究將探究FKBP12.6基因是否是肥厚性心肌病新的致病基因,為肥厚性心肌病分子遺傳學(xué)研究及臨床診療提供新的思路。方法:參照2007年我國專家共識、2011年美國心臟病學(xué)會基金會/美國心臟協(xié)會(American College of Cardiology Foundation/America Heart Association,ACCF/AHA)、2014年歐洲心血管病學(xué)會發(fā)布(European Society of Cardiology,ESC)的《HCM診斷與管理指南》,本研究一共納入了37名臨床患者,經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)允許及患者知情同意后,收集其臨床病例資料及外周靜脈血2-5mL,并提取基因組DNA,采用DNA直接測序法對FKBP12.6基因的外顯子區(qū)和外顯子-內(nèi)含子交界區(qū)進行篩查以確定有無該基因變異。對照組:200例同種族背景的健康人群。結(jié)果:1、本研究一共納入了37名符合HCM診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床患者,其中男性23名,女性14名,患者年齡范圍在17-80歲之間,平均年齡為54.24±15.84歲。其中2名患者具有明確的HCM家族史;1名患者具有不明原因的猝死家族史。超聲心動圖和或(心臟磁共振)結(jié)果顯示室間隔厚度為19.34±3.903mm,左室后壁厚度為11.0(10.00,13.00)mm,合并左室流出道梗阻共有10例。心電圖異常最多見為導(dǎo)聯(lián)ST-T改變(發(fā)生率達72.97%),房性心律失常達32.4%,室性心律失常達29.73%,傳導(dǎo)阻滯達5.41%,預(yù)激綜合征達5.41%,病理性Q波達10.81%。2、通過基因篩查發(fā)現(xiàn)一名患者同時攜帶FKBP12.6基因2個單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphisms,SNP)位點:第4161位堿基由T變成C,c.4161TC(NM_004116.3:c.38-36TC),第11278位堿基由A變成T,c.11278AT(NM_054033.2:c.198+57AT),以上2個SNP位點位于FKBP12.6基因的內(nèi)含子。該患者為一名35歲女性,主因“反復(fù)暈厥13年”入院,診斷為:非對稱性梗阻性肥厚性心肌病、心律失常:房性心動過速、房性早搏,既往無高血壓、糖尿病、甲狀腺功能亢進等病史,入院超聲心動圖提示室間隔為20mm,左室后壁厚度為9mm,二尖瓣前葉收縮期前向運動(SAM征陽性)。結(jié)論:本研究首次探索FKBP12.6基因與HCM的分子遺傳學(xué)相關(guān)性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)FKBP12.6基因的內(nèi)含子區(qū)2個單核苷酸多態(tài)性位點,且低于千人基因組計劃數(shù)據(jù)庫中報道健康人群的發(fā)生頻率,FKBP12.6可能并非是肥厚性心肌的致病基因,但仍需增加樣本量來研究進一步佐證。
【學(xué)位授予單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R542.2

【參考文獻】

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本文編號：1229955