本文關(guān)鍵詞：重型血友病A成人患者短期低中劑量三級預(yù)防治療的比較研究

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【摘要】：研究背景及目的：血友病A是一種伴X染色體隱性遺傳的罕見性出血性疾病,由于凝血因子Ⅷ(FⅧ)基因缺陷導(dǎo)致FⅧ缺乏或功能缺陷引起凝血功能障礙。血友病A的主要臨床表現(xiàn)是反復(fù)自發(fā)性或外傷后關(guān)節(jié)、肌肉、內(nèi)臟和深部組織出血,反復(fù)出血將導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、肌肉萎縮等遠期并發(fā)癥,嚴重影響血友病患者的生活質(zhì)量。血友病A目前尚無根治方法,凝血因子替代治療是目前唯一有效地治療血友病A患者出血的方案。替代治療分為按需治療和預(yù)防治療。按需治療是患者出血時及早使用凝血因子Ⅷ充分治療,預(yù)防治療是在出血發(fā)生前預(yù)防性注射凝血因子Ⅷ,減少出血次數(shù),防止關(guān)節(jié)損傷累積,預(yù)防出血相關(guān)性并發(fā)癥。自20世紀50年代瑞典的Nilsson醫(yī)生率先提出預(yù)防治療概念后,大量研究已證實預(yù)防治療在中重型血友病患者中能明顯減少患者出血頻率,延緩關(guān)節(jié)損害,改善關(guān)節(jié)功能,提高生活質(zhì)量。盡管預(yù)防治療的療效明顯優(yōu)于按需治療,且預(yù)防治療已被世界血友病聯(lián)盟(WFH)及世界衛(wèi)生組織(WHO)確定為重型血友病患者的首選治療方案,但由于全球各地經(jīng)濟發(fā)展差異,目前接受預(yù)防治療的重型血友病患者不足總數(shù)的40%。另外,歐美等發(fā)達國家采用的預(yù)防治療方案多為高劑量預(yù)防方案(≥75IU/kg/周),費用高昂,不適用于發(fā)展中國家。近年來發(fā)展中國家嘗試低劑量預(yù)防治療方案,亦獲得了較好的治療效果,但有研究指出,低劑量預(yù)防治療雖然大幅減少出血次數(shù),但平均年出血次數(shù)仍偏高,并不能阻止關(guān)節(jié)損害的進展。近年來本中心進一步嘗試實施中劑量預(yù)防治療方案。因目前國內(nèi)尚無成人血友病A患者低中劑量預(yù)防治療療效對比的系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析,為此本課題第一部分通過收集本中心近年來接受低中劑量預(yù)防治療的成人血友病A患者治療及療效的相關(guān)情況,對比低中劑量預(yù)防治療的療效差異,探討在目前國情資源下更好的預(yù)防治療方案,使患者最大獲益。另一方面,在血友病預(yù)防治療中,依從性是一個重要問題。WHO的調(diào)查結(jié)果認為慢性疾病的依從性低于50%,且在預(yù)防治療中更低。治療依從性差與療效欠佳具有相關(guān)性,并且增加了醫(yī)療保健的花費。預(yù)防治療的有效性很大程度上取決于患者的依從性。為減少血友病預(yù)防治療與療效間的差距,患者依從性是必要的研究課題。歐美等發(fā)達國家對重型血友病預(yù)防治療依從性的研究,由于評估方法很多,結(jié)果差異較大,依從性從6%到90%以上不等。國內(nèi)暫無依從性數(shù)據(jù)報道。關(guān)于影響患者依從性的因素,年齡是首要的影響因素。部分研究顯示,兒童患者的依從性比成人患者高,青少年是依從性轉(zhuǎn)變的最關(guān)鍵時期,但在成人患者中,依從性是否與年齡相關(guān)目前尚無定論。近年來有研究發(fā)現(xiàn),預(yù)防治療的依從性高與更好的臨床療效、更高的生活質(zhì)量存在相關(guān)性。盡管國外已有較多關(guān)注血友病預(yù)防治療依從性與療效相關(guān)性的研究,但由于中國血友病預(yù)防治療起步較晚,國內(nèi)目前尚無對依從性的相關(guān)研究。本課題第二部分,我們希望評估本中心成人血友病A患者預(yù)防治療的依從性,并初步探討依從性與年齡和臨床療效間的相關(guān)分析,以進一步指導(dǎo)預(yù)防治療方案的順利實施。預(yù)防治療雖然可以減少出血次數(shù),但是并不代表能完全阻止出血�；颊咴陬A(yù)防治療過程中的突破性出血模式不一,了解患者突破性出血模式,可以更有效地指導(dǎo)預(yù)防治療方案的劑量和給藥間隔,從而進一步獲得理想療效。本課題第三部分將統(tǒng)計患者預(yù)防治療期間突破性出血發(fā)生在凝血因子治療注射后不同時間段的概率,結(jié)合患者出血模式,用以指導(dǎo)調(diào)整預(yù)防治療方案。研究方法：重型血友病A成人患者短期低中劑量三級預(yù)防治療非干預(yù)回顧性比較研究1.收集廣東省血友病病例信息登記管理中心(南方醫(yī)院血友病登記中心)2010年7月-2015年2月登記在冊的所有進行預(yù)防治療且預(yù)防治療時間≥1年的重型血友病A成人患者共40名,其中低劑量預(yù)防組25名,中劑量預(yù)防組15名。低劑量預(yù)防方案規(guī)定患者每周注射FⅧ 1-2次,8-15IU/kg/次(或每周30IU/kg),中劑量預(yù)防方案每周注射FⅧ2-3次,15-20IU/kg(每周≥40IU/kg且75IU/kg)。另選年齡、體重配伍且接受按需治療的25名重型血友病A患者作為按需治療組。2.統(tǒng)計各組患者一般資料、既往病情和治療情況、治療療效指標(biāo)(年出血次數(shù)、年關(guān)節(jié)出血次數(shù)、靶關(guān)節(jié)數(shù)目、年靶關(guān)節(jié)出血次數(shù)、年嚴重出血事件次數(shù)等)、年凝血因子消耗量等；利用FISH入組時及一年前評分差值評估患者關(guān)節(jié)功能改善值,將各組患者根據(jù)年關(guān)節(jié)出血次數(shù)≤5次和5次分為不同亞組,分析各亞組1年間關(guān)節(jié)功能變化情況；利用SF36入組時及一年前得分差值評估患者生活質(zhì)量改善值。嚴重出血事件、嚴重疼痛、靶關(guān)節(jié)等定義均參照WFH2012標(biāo)準。3.組間療效指標(biāo)對比使用Kruskall-Wallis非參數(shù)檢驗,應(yīng)用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析。重型血友病A成人患者短期低中劑量三級預(yù)防治療依從性的比較研究1.采用《血友病出血與因子注射記錄手冊》里的出血和注射記錄,參考HO等的依從性測量方法,評估預(yù)防治療組共40名血友病A成人患者治療依從性。療效指標(biāo)結(jié)果采用上述采集結(jié)果。2.依從性與療效指標(biāo)相關(guān)性用多元線性回歸分析,應(yīng)用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計分析。重型血友病A成人患者短期低中劑量三級預(yù)防治療與突破性出血1.篩選預(yù)防治療組內(nèi)劑量依從性及注射頻率依從性均75%的患者,共29名患者,其中低劑量預(yù)防治療組15名,中劑量預(yù)防治療組14名。2.采用《血友病出血與因子注射記錄手冊》完整記錄患者出血事件和注射記錄,以上記錄時間精確到小時。觀察患者突破性出血事件發(fā)生在凝血因子注射后不同時間段的情況,計算突破性出血事件發(fā)生在凝血因子注射后不同時間段的概率。3.組間對比使用Kruskall-Wallis非參數(shù)檢驗。應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計進行統(tǒng)計分析。研究結(jié)果：1.療效與性價比較：按需治療組共25名重型血友病A成人患者；預(yù)防治療組共40名重型血友病A成人患者,其中低劑量預(yù)防組25名,中劑量預(yù)防組15名。三組患者一般資料、既往治療情況等均無統(tǒng)計學(xué)差異(P值范圍在0.221--1.000,P0.05)。在療效指標(biāo)中,按需治療組、低劑量預(yù)防組、中劑量預(yù)防組中位年出血次數(shù)分別為31、13.5、5次,三組間對比存在統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.0000.05)；三組中位年關(guān)節(jié)出血次數(shù)分別為24、10、4次,三組間對比存在統(tǒng)計學(xué)差異(P值范圍在0.000-0.001,P0.05)；三組中位年靶關(guān)節(jié)出血次數(shù)分別為18、8、3.5次,三組對比存在統(tǒng)計學(xué)差異(P值范圍在0.000-0.002,P0.05)；三組年缺勤天數(shù)分別為36、7.5、0天,三組對比存在統(tǒng)計學(xué)差異(P值范圍在0.000-0.005,P0.05)。說明兩預(yù)防治療組年出血次數(shù)、年關(guān)節(jié)出血次數(shù)、年靶關(guān)節(jié)出血次數(shù)和年缺勤天數(shù)方面較按需治療組明顯減少,而中劑量預(yù)防組上述指標(biāo)又優(yōu)于低劑量預(yù)防組(P值范圍在0.0000.002,P0.05)。在年出血次數(shù)方面,低劑量預(yù)防組較按需治療組下降56%(13.5次vs.31次,P=0.000),中劑量預(yù)防組較低劑量預(yù)防組下降63%(5次vs.13.5次,P=0.000)。在年關(guān)節(jié)出血次數(shù)方面,低劑量預(yù)防組較按需治療組下降58%(10次vs.24次,P=0.000),中劑量預(yù)防組較低劑量預(yù)防組下降60%(4次vs.10次,P=0.001)。在靶關(guān)節(jié)數(shù)目、年嚴重出血事件數(shù)方面,兩預(yù)防治療組與按需治療組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P值范圍0.001-0.012,P0.05),提示兩預(yù)防治療組患者靶關(guān)節(jié)數(shù)目、年嚴重出血事件均明顯低于按需治療組,但低劑量預(yù)防組與中劑量預(yù)防組在上述指標(biāo)間無統(tǒng)計學(xué)差異(P值分別為0.579和0.911,P0.05)。三組間凝血因子總用量存在統(tǒng)計學(xué)差異(P值范圍為0.000-0.001,P0.05),顯示兩預(yù)防治療組均比按需治療組使用凝血因子量明顯增多,且中劑量預(yù)防組多于低劑量預(yù)防組。低劑量預(yù)防組凝血因子總用量較按需治療組增加71%(1950IU/kg/年vs.1140IU/kg/年,P=0.001),中劑量預(yù)防組凝血因子總用量較低劑量預(yù)防組增加35%(2630IU/kg/年vs.1950IU/kg/年,P=0.000)。結(jié)合上述出血信息,中劑量預(yù)防組凝血因子總用量較低劑量預(yù)防組僅增加35%,但能減少63%的年出血次數(shù)和60%的年關(guān)節(jié)出血次數(shù),提示中劑量預(yù)防治療方案性價比高。從另一角度分析,以按需治療為基線,在年出血、關(guān)節(jié)出血和靶關(guān)節(jié)出血減少率方面,中劑量預(yù)防方案較低劑量方案分別減少29%、25%和27%,而每減少一次出血所需要的凝血因子用量分別增加24%、29%和27%,兩者比例相近,提示中劑量預(yù)防組每減少一次出血所需要的凝血因子量并未較低劑量組顯著增加,進一步說明中劑量預(yù)防治療方案性價比高。2.關(guān)節(jié)功能狀況比較：采用FISH評分系統(tǒng)評估患者關(guān)節(jié)功能,以入組時和一年前的FISH評分差值為患者關(guān)節(jié)功能改善值。低劑量預(yù)防組和按需治療組間FISH改善值無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.0660.05),提示兩組間患者1年間關(guān)節(jié)功能改善無明顯差異。中劑量預(yù)防組與按需治療組之間、中劑量預(yù)防組與低劑量預(yù)防組之間FISH改善值均存在統(tǒng)計學(xué)差異(P值分別為0.000和0.008,P0.05),提示對比按需治療組和低劑量預(yù)防組,中劑量預(yù)防組患者關(guān)節(jié)功能改善明顯,關(guān)節(jié)狀態(tài)較好,獨立能力較好。3.關(guān)節(jié)狀況長期療效的預(yù)測：低劑量和中劑量預(yù)防組年關(guān)節(jié)出血次數(shù)(AJBR)≤5的患者比例分別為12%和73.3%,后者比例明顯高于前者。當(dāng)AJBR≤5時,低劑量和中劑量預(yù)防組FISH改善值分別為0.33和1.18,提示兩預(yù)防治療組關(guān)節(jié)功能均有改善,且中劑量組較低劑量組明顯;但AJBR5時,按需治療組、低劑量預(yù)防組和中劑量預(yù)防組FISH改善值分別為-0.52、-0.09和1.00,說明按需組和低劑量組患者關(guān)節(jié)功能惡化,且按需治療組更明顯,而中劑量組患者關(guān)節(jié)功能依然獲得改善,提示中劑量預(yù)防方案可能在長期療效(關(guān)節(jié)狀況)方面優(yōu)于低劑量方案。4.生活質(zhì)量比較：采用SF36量表評估患者生活質(zhì)量。以入組時和一年前的SF36評分差值為患者生活質(zhì)量改善值。預(yù)防治療組在SF36總分、生理職能、社會功能和情感職能方面的改善值均優(yōu)于按需治療組(P值范圍在0.000-0.023,P0.05)。中劑量預(yù)防組與低劑量預(yù)防組除了在軀體疼痛(P=0.965)和精力(P=0.101)方面改善值對比無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)外,其余方面(包括SF36總分、生理機能、生理職能、一般健康狀況、社會功能、情感職能以及精神健康)中劑量預(yù)防組改善值均優(yōu)于低劑量組(P值范圍在0.000-0.045,P0.05),提示中劑量組患者生活質(zhì)量改善明顯優(yōu)于低劑量組。5.預(yù)防治療依從性比較：參照HO等的方法衡量預(yù)防組患者治療依從性。低劑量預(yù)防組用藥劑量和注射頻率中位依從性分別為78.6、88.5,中劑量預(yù)防組分別為90.3、95.2,兩組劑量和注射頻率依從性對比差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.0030.05)。兩組的劑量依從性與年出血次數(shù)增多存在負相關(guān)性(B=-0.555,P=0.0000.05),注射頻率依從性與年出血次數(shù)間無明顯相關(guān)性(B=0.171,P=0.5070.05)。兩組的劑量依從性、注射頻率依從性與成人患者年齡均無明顯相關(guān)性(P0.05)。6.預(yù)防治療突破性出血比較：在注射凝血因子24-48小時間,低劑量組患者突破性出血發(fā)生率高；凝血因子注射48小時后,中劑量組患者突破性出血發(fā)生率高；推測以上現(xiàn)象與FⅧ1IU/dL的時間長度有關(guān)。結(jié)合以上中劑量預(yù)防的突破延遲情況,建議隔日一次注射方案,中劑量組患者的出血事件可能進一步減少。結(jié)論：1.重型血友病A患者應(yīng)選擇預(yù)防治療作為一線治療方案,對比按需治療,預(yù)防治療患者出血頻率明顯減少,嚴重出血事件明顯減少,關(guān)節(jié)功能明顯改善,生活質(zhì)量明顯提高。2.對比低劑量預(yù)防治療,中劑量組患者年出血次數(shù)、年關(guān)節(jié)出血次數(shù)、年靶關(guān)節(jié)出血次數(shù)、年缺勤天數(shù)明顯減少,以FISH評估的關(guān)節(jié)功能和以SF36量表評估的生活質(zhì)量明顯改善,且中劑量預(yù)防治療性價比高。3.當(dāng)年關(guān)節(jié)出血≤5次,預(yù)防治療組患者關(guān)節(jié)功能均可獲得不同程度改善,且中劑量組患者關(guān)節(jié)改善程度較低劑量組大;但年關(guān)節(jié)出血5次,低劑量組患者關(guān)節(jié)功能惡化,中劑量組患者關(guān)節(jié)功能依然獲得改善,提示中劑量預(yù)防方案可能在長期療效方面優(yōu)于低劑量方案,可能阻止關(guān)節(jié)損害進展。4.中國重型血友病成人患者預(yù)防治療依從性高,中劑量預(yù)防組患者對治療方案依從性比低劑量預(yù)防組好。預(yù)防治療患者劑量依從性與年出血次數(shù)存在負相關(guān)性,即患者依從性越低,年出血次數(shù)越多。而注射頻率依從性與年出血次數(shù)相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義。另外,成人患者依從性與年齡無明顯相關(guān)性。5.在注射凝血因子24-48小時間,低劑量組患者突破性出血發(fā)生率高；凝血因子注射48小時后,中劑量組患者突破性出血發(fā)生率高。建議隔日一次注射方案,進一步減少中劑量預(yù)防方案出血事件。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R554.1

【參考文獻】

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1 程洪波;黃艷輝;翟保華;俞菊紅;萬才水;金成豪;;中和低劑量重組人凝血因子Ⅷ防治血友病A關(guān)節(jié)出血的療效[J];南昌大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版);2013年12期

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本文編號：1164267