本文關(guān)鍵詞：SCN10A多態(tài)性與心房顫動易感性及ZFHX3多態(tài)性與心房顫動相關(guān)的功能研究

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【摘要】：心房顫動(房顫)是臨床最常見的一類心律失常,在全球總體人群中的患病率約為1-2%。并且隨著年齡增加。大約只有1%的房顫患者小于60歲,12%的房顫患者年齡介于75到84歲之間,而超過30%的房顫患者年齡都在80歲以上。在我國,2004年的調(diào)查數(shù)據(jù)表明中國房顫總患病率為0.77%。房顫的主要危害是心功能惡化、腦卒中和生活質(zhì)量下降,這些是導致房顫患者高住院率的原因。盡管目前對房顫的基礎和臨床研究很多,但對房顫發(fā)生的具體分子機制仍不清楚。2010年,Pfeufer等人發(fā)現(xiàn)位于SCN10A基因內(nèi)含子區(qū)域的一個SNP (single nucleotide polymorphism,單核苷酸多態(tài)性)位點rs6800541與房顫相關(guān)。然而SCN10A基因多態(tài)性與我國人群房顫的關(guān)聯(lián)性尚無研究。ZFHX3 (zinc finger homeobox 3,鋅指同源框3)是一個可以編碼轉(zhuǎn)錄因子的基因,該基因上多個與房顫相關(guān)的突變位點已被報道。我們之前的研究發(fā)現(xiàn)ZFHX3上的兩個SNPs位點(rs6499600、rsl6971436)與中國漢族人群房顫發(fā)生風險相關(guān),但對于具體機制研究還十分有限。第一部分SCN10A基因多態(tài)性位點rs6771157與房顫風險相關(guān)的研究目的：本研究旨在探討SCN10A基因多態(tài)性是否與中國漢族人群房顫發(fā)生風險相關(guān)。方法：本研究共收集2300例中國漢族人群患者,包括確診的房顫患者1150例,與無房顫對照1150例,并同時從醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)中收集相關(guān)的臨床資料。抽取受試者外周血,并從EDTA保存的外周血中提取基因組DNA。利用iMLDR (the improved multiple ligase detection reaction,改善的多重高溫連接酶檢測反應)技術(shù)對中國漢族人群中三個有潛在功能的多態(tài)性位點進行基因分型檢測。結(jié)果：Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)調(diào)整了多種影響因素后,在相加模型中,SCN10A上的一個SNP(rs6771157)與房顫發(fā)生風險相關(guān)(調(diào)整以后的OR值=1.20,95%CI：1.06-1.36,P=0.003)。對多種主要房顫風險因素進行的分層分析表明各層間rs6771157對房顫的風險預測無統(tǒng)計學差異(P0.05)。結(jié)論：本項研究發(fā)現(xiàn)SCNIOA上的單核苷酸多態(tài)性與江蘇省漢族人群房顫發(fā)生風險相關(guān)。第二部分ZFHX3基因多態(tài)性位點rs6499600、rsl6971436與房顫關(guān)聯(lián)的功能學研究目的：本研究旨在探索位于ZFHX3上的兩個多態(tài)性位點rs6499600、rs1 6971436影響中國漢族人房顫發(fā)生的生物學機制。方法：293T、H9e2和HL-1細胞系的培養(yǎng)方法參照ATCC (American Type Culture Collection,美國模式培養(yǎng)物集存庫)的標準。雙熒光素酶報告基因試驗和EMSA (Electrophoretic Mobility Shift Assay,凝膠遷移試驗)用來檢測ZFHX3內(nèi)含子SNP rs6499600是否影響熒光素酶的表達及作用機制。Western Blot(蛋白免疫印跡試驗)和Real time PCR(實時定量熒光PCR)用于檢測外顯子SNPrs2106261是否影響ZFHX3基因的表達。結(jié)果：雙熒光素酶報告基因試驗顯示在293T、H9c2兩種細胞系中,rs6499600位點攜帶T(胸腺嘧啶)的轉(zhuǎn)錄活性強于攜帶C(胞嘧啶)。EMSA顯示rs6499600(CT)的變異可能會增加轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合力。Western Blot和Real time PCR并未發(fā)現(xiàn)rs16971436變異對ZFHX3表達的影響。結(jié)論：1.本研究顯示ZFHX3內(nèi)含子多態(tài)性位點rs6499600(CT)變異通過改變與轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合力調(diào)控ZFHX3基因的表達,這可能正是該變異對房顫發(fā)生起到保護性作用的機制。2.我們并未發(fā)現(xiàn)外顯子多態(tài)性位點rsl6971436在房顫發(fā)生中的作用。
【關(guān)鍵詞】：心房顫動 單核苷酸多態(tài)性 SCN10A 心房顫動 ZFHX3 轉(zhuǎn)錄因子 基因表達
【學位授予單位】：南京醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R541.75
【目錄】：

• 中文摘要6-9
• Abstract9-12
• 前言12-16
• 第一部分 SCN10A基因多態(tài)性位點rs6771157與房顫風險相關(guān)的研究16-26
• 前言16
• 材料與方法16-20
• 結(jié)果20-23
• 討論23-25
• 結(jié)論25-26
• 第二部分 ZFHX3基因多態(tài)性位點rs6499600、rsl6971436與房顫關(guān)聯(lián)的功能學研究26-45
• 前言26
• 材料與方法26-40
• 結(jié)果40-44
• 討論44-45
• 結(jié)論45
• 參考文獻45-57
• 綜述57-80
• 參考文獻67-80
• 附錄：中英文對照表80-81
• 碩士期間發(fā)表論文情況81-82
• 致謝82

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本文編號：1127711