本文關(guān)鍵詞：孕期炎癥刺激致子代腎臟纖維化的機制及干預(yù)初探

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【摘要】：高血壓是心腦血管疾病的最主要致病因素之一,但其機制尚未完全闡明。本課題組前期提出并證實了“子代高血壓發(fā)生可能要追溯來自于孕期炎癥刺激”的新假說,發(fā)現(xiàn)孕期大鼠給予炎癥刺激物脂多糖刺激可導致子代大鼠出現(xiàn)高血壓,并在高血壓出現(xiàn)以前表現(xiàn)出腎臟、血管的結(jié)構(gòu)性損傷。腎臟是機體最重要的水鹽代謝器官,在內(nèi)分泌及調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡上有著極為重要的作用,是機體血壓調(diào)節(jié)的重要器官。本室既往發(fā)現(xiàn),孕期炎癥刺激可以致使子代個體在7周齡時出現(xiàn)腎臟腎單位的減少及成年后腎臟結(jié)構(gòu)出現(xiàn)病理性損傷。初步機制探討中發(fā)現(xiàn)孕期脂多糖刺激后子代腎臟存在NF-kappa B活化現(xiàn)象。孕期脂多糖刺激的同時給予NF-kappa B的抑制劑吡咯烷二巰基氨甲酸(Pyrrolidine dithiocarbamate,PDTC)干預(yù)后,可以恢復(fù)腎單位的水平,并降低炎癥水平,但具體的作用機制是抑制了母體的即刻炎癥反應(yīng)還是子代NF-kappa B活化尚不清楚。為此,本研究在孕期炎癥刺激致使子代個體高血壓及腎臟損傷模型的基礎(chǔ)上,以20周和68周作為觀察的時相點,使用PDTC作為工具藥抑制子代體內(nèi)NF-kappa B活化,系統(tǒng)的觀察子代腎臟內(nèi)炎癥水平,形態(tài)結(jié)構(gòu)尤其是腎臟纖維化以及RAS水平的變化,探討子代腎臟NF-kappa B活化在孕期炎癥刺激致使子代腎臟損傷以及高血壓的作用及可能機制,并評價對子代干預(yù)的可行性及價值,同時也為其他成年慢性病的研究以及防治提供有價值的參考。方法:復(fù)制孕期暴露于脂多糖的大鼠模型,子代離乳后,分為4組:Con+Ve組,母體不暴露于脂多糖,子代自由進食;LPS+Ve組,母體暴露于脂多糖,子代自由進食;LPS+PDTC組,母體暴露于脂多糖,子代使用PDTC干預(yù);Con+PDTC組,母體不暴露于脂多糖,子代使用PDTC干預(yù)。子代在4周齡時開始飲用純進水或溶解了PDTC的純凈水,與20和68周齡分別取材一次,實驗進行到68周。1.離乳子代個體取材前每周測量血壓;在取材前一周,使用代謝籠測量24h尿量;取材時,稱量其體重以及腎臟濕重,計算相對腎重。2.形態(tài)學觀察:HE染色觀察子代個體68周時腎臟的病理結(jié)構(gòu);PAS染色觀察子代個體68周時糖原沉積情況;并做相應(yīng)的形態(tài)學統(tǒng)計。3.Western blot檢測子代個體20周時腎臟p65及p-p65的表達情況。4.q-PCR檢測子代個體20周時腎臟TNF-alpha,IL-6,Collagen1,Collagen3,Ang,Renin,ACE以及AT1R的表達。5.免疫組化檢測檢測子代個體68周時腎臟alpha-SMA,ACE和Ang II的表達。結(jié)果:1.孕期暴露于脂多糖引起子代個體在20周時腎臟出現(xiàn)顯著的NF-kappa B的異常激活(p0.01,與Con+Ve組相比),炎癥因子TNF-alpha(p0.05,與LPS+Ve組相比),IL-6m RNA(p0.05,與LPS+Ve組相比)的高表達,PDTC可以顯著逆轉(zhuǎn)NF-kappa B異常激活(p0.01,與Con+Ve組相比)并恢復(fù)TNF-alpha(p0.05,與LPS+Ve組相比),IL-6m RNA(p0.05,與LPS+Ve組相比)的水平。2.孕期暴露于脂多糖可以在12周時顯著升高子代個體的血壓(p0.01,與Con+Ve組相比),LPS+Ve組子代個體的相對腎重在20周和68周顯著高于Con+Ve組(均為p0.05),24h尿量在68w顯著低于Con+Ve組(p0.01)。PDTC的干預(yù)可以在12周時顯著恢復(fù)血壓水平(p0.05,與LPS+Ve組相比),恢復(fù)68周的相對腎重以及24h尿量(相對腎重:p0.05;24h尿量:p0.01;均與LPS+Ve組相比)。3.孕期暴露于脂多糖子代個體腎臟在68周時出現(xiàn)明顯的腎小球損傷,糖原沉積以及膠原沉積;PDTC干預(yù)后可顯著恢復(fù)子代個體腎臟的正常形態(tài)。4.孕期暴露于脂多糖的子代個體68周時高表達纖維化標志物alpha-SMA;PDTC干預(yù)后可部分降低子代個體腎臟alpha-SMA的蛋白表達水平。5.孕期暴露于脂多糖的子代個體68周時高表達Ang II和ACE;PDTC干預(yù)后可降低子代個體腎臟Ang II以及ACE的蛋白表達水平。6.孕期暴露于脂多糖可以導致子代個體20周時Ang,Renin,ACE和AT1R的m RNA表達顯著升高(均為p0.05,與LPS+Ve組相比)。結(jié)論:1.孕期暴露于脂多糖會導致子代個體出現(xiàn)腎臟纖維化以及高血壓;2.PDTC可以顯著逆轉(zhuǎn)孕期暴露于脂多糖導致腎臟纖維化并恢復(fù)血壓水平;3.NF-kappa B通路與RAS系統(tǒng)的交互作用是可能是孕期暴露于脂多糖會導致子代個體出現(xiàn)腎臟纖維化以及高血壓的重要原因。
【關(guān)鍵詞】：腎素血管緊張素系統(tǒng) 腎臟纖維化 炎癥 孕期刺激
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R544.1
【目錄】：

• 英文縮寫詞表4-5
• 英文摘要5-8
• 中文摘要8-10
• 1. 前言10-13
• 2. 材料和方法13-28
• 3. 結(jié)果28-46
• 4. 討論46-49
• 全文結(jié)論49-50
• 參考文獻50-55
• 文獻綜述 胚胎期編程對子代血壓水平以及腎臟功能的影響55-74
• 參考文獻63-74
• 碩士在讀期間發(fā)表的論文74-75
• 致謝75

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