本文關(guān)鍵詞：TRB3介導(dǎo)高血壓心臟重構(gòu)的作用和機制

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【摘要】：以心肌肥厚和心臟纖維化為特征的心臟異常重構(gòu)是高血壓心臟病的核心病理改變,是造成慢性心力衰竭的主要原因。心肌肥厚是指心臟在遺傳、環(huán)境或生理病理因素作用下,為了適應(yīng)心臟泵血做功增加而出現(xiàn)的心臟重量和體積增加,它不僅包含心肌細胞的肥大,而且伴有心臟間質(zhì)的改變。TRB3作為Tribbles家族成員之一,參與包括器官纖維化、癌癥及心血管等多種疾病的發(fā)生和發(fā)展并調(diào)節(jié)代謝、細胞分化、凋亡、應(yīng)激和膠原表達等生理過程。新近研究證明,抑制TRB3可改善小鼠心肌病癥狀,降低心肌纖維化與脂質(zhì)浸潤,下調(diào)炎癥水平。我們前期發(fā)現(xiàn)TRB3在肥厚心肌細胞以及心肌浸潤細胞中高表達�；谝陨侠碚摵脱芯拷Y(jié)果,本文進一步對TRB3是否能夠介導(dǎo)高血壓心肌重構(gòu)及可能的機制進行了探討。具體內(nèi)容主要分為以下兩部分：1.TRB3介導(dǎo)高血壓心肌重構(gòu)的作用機制。我們采用了腹主動脈狹窄(AAC)誘導(dǎo)的高血壓性心肌肥厚模型進行試驗和驗證,結(jié)果發(fā)現(xiàn),壓力負荷型心肌肥厚小鼠心臟中高表達TRB3,干擾TRB3后可以改善心肌肥厚以及心臟纖維化程度。此外,我們還發(fā)現(xiàn)心臟過表達TRB3后上調(diào)心肌P53含量,且大量表達的P53主要分布于胞漿,干擾TRB3后P53的含量也隨之降低。說明胞漿中的P53與TRB3的關(guān)系密切,提示TRB3可能與P53之間存在相互作用。激光共聚焦實驗和免疫共沉淀的方法證實在心肌組織內(nèi)TRB3與P53存在蛋白質(zhì)的相互作用,且P53和TRB3的C端和KD端結(jié)構(gòu)域有明顯的相互作用。胞外的P53的一個重要的生理功能就是參與調(diào)節(jié)線粒體自噬特異性通路,保持細胞氧化應(yīng)激信號穩(wěn)態(tài),由此我們推測TRB3通過上調(diào)胞漿中P53的含量進而調(diào)控細胞線粒體自噬。基于以上假說,我們檢測了心肌原代細胞過表達TRB3后線粒體自噬的變化情況。我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)心肌細胞過表達TRB3后,LC3和Tom20在細胞中的共聚積現(xiàn)象減弱,并且TRB3后可通過Nix途徑抑制線粒體自噬,并引發(fā)心肌組織內(nèi)線粒體氧化損傷。2.阻斷TRB3/p62相互作用防治高血壓心肌肥厚。實驗室前期發(fā)現(xiàn)TRB3可與自噬過程中重要的“貨車蛋白”P62結(jié)合,并且通過干擾P62的降解引發(fā)多種細胞的功能紊亂。針對TRB3這一靶點,實驗室構(gòu)建了多肽Pep2-A2,該多肽可以有效干擾TRB3與P62相互作用,同時也可有效地降低細胞內(nèi)TRB3和P62的表達。為了驗證多肽Pep2-A2對心肌肥厚的治療作用我們利用腹主動脈狹窄誘導(dǎo)的壓力負荷型心肌肥厚小鼠模型對其藥效學(xué)進行探討。我們發(fā)現(xiàn)壓力負荷型心肌肥厚小鼠心臟出現(xiàn)明顯的心肌肥厚病理特征并伴隨著IL-6、IL-17及炎性細胞浸潤的增加且TRB3及P62在心臟浸潤細胞中高表達。當(dāng)給予多肽Pep2-A2治療后,心肌肥厚組織中P62陽性浸潤細胞減少并且心肌肥厚組織的炎性狀態(tài)得到改善。該多肽還可以明顯提高小鼠生存率,降低肥厚程度并改善心臟生理功能。以上結(jié)果綜合表明該多肽可以有效提高心臟生理功能,治療心肌肥厚。
【關(guān)鍵詞】：心臟重構(gòu) 心肌肥厚 TRB3 P53 Pep2-A2
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R541.3
【目錄】：

• 摘要4-6
• Abstract6-8
• 綜述一 調(diào)控心肌肥厚信號通路的研究進展8-17
• 參考文獻15-17
• 第一部分 TRB3介導(dǎo)高血壓心肌重構(gòu)的作用機制17-36
• 摘要17-19
• 前言19-21
• 材料和方法21-24
• 結(jié)果24-32
• 1.干擾TRB3改善心肌肥厚,降低心肌纖維化24-25
• 2.過表達TRB3上調(diào)心肌P53的含量25-27
• 3.TRB3上調(diào)胞漿中的P53的含量27-28
• 4.TRB3與胞漿中P53存在蛋白質(zhì)相互作用28-29
• 5.TRB3參與心肌細胞線粒體自噬29-32
• 討論32-34
• 參考文獻34-36
• 第二部分 阻斷TRB3/p62相互作用防治高血壓心肌肥厚36-52
• 摘要36-37
• 前言37-39
• 材料和方法39-42
• 結(jié)果42-48
• 1.肥厚心肌組織中IL-6及IL-17增加42-43
• 2.TRB3與P62在心肌浸潤細胞中呈現(xiàn)高表達43-44
• 3.多肽Pep2-A2降低肥厚心肌組織P62陽性浸潤細胞44-45
• 4.多肽Pep2-A2改變心肌肥厚組織炎癥狀態(tài)45-46
• 5.多肽Pep2-A2能夠治療心肌肥厚46-48
• 討論48-50
• 參考文獻50-52
• 縮略詞表(Abbreviation)52-53
• 致謝53-54
• 個人簡歷54-55

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1 龍超良,馮華松,汪海;鹽酸埃他卡林對高血壓心臟重構(gòu)的作用[J];中國藥理學(xué)通報;2003年01期

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本文編號：1086599