本文關(guān)鍵詞：睪酮受體蛋白表達(dá)水平改變?cè)诟哐獕貉苤貥?gòu)中的作用

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【摘要】：背景高血壓血管損害——血管重構(gòu)(vascular remodeling,VR)是近年高血壓病研究的熱點(diǎn)之一,其發(fā)生是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化進(jìn)展的過(guò)程,包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子等活性物質(zhì)的合成、釋放,細(xì)胞的增殖、肥大、遷移、凋亡,基質(zhì)成分的合成、分泌、降解、重新排布,最終產(chǎn)生血管壁結(jié)構(gòu)的改變。組織形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為血管管壁增厚、平滑肌細(xì)胞增生肥大且排列紊亂、彈性纖維排列紊亂、管腔內(nèi)徑減小、中層壁厚與管腔內(nèi)徑比值增大等。從血流動(dòng)力學(xué)角度看,VR對(duì)高血壓的維持、發(fā)展起至關(guān)重要的作用,也是決定血管管腔面積的重要因素,該變化促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)、冠心病、心室肥厚、心力衰竭等疾病的發(fā)生發(fā)展。因此,對(duì)高血壓VR的分子機(jī)制進(jìn)行深入探討意義重大,有效的預(yù)防及逆轉(zhuǎn)VR的發(fā)生將對(duì)多種心血管疾病產(chǎn)生有益的影響。睪酮是男性體內(nèi)最重要的雄性激素之一。除維持男性正常生理功能(如胚胎期誘導(dǎo)男性生殖器官的形成,青春期促進(jìn)男性第二性征的發(fā)育,青春期之后維持男性生育功能等)之外,還對(duì)機(jī)體的糖脂代謝、蛋白質(zhì)合成、炎癥反應(yīng)、促紅細(xì)胞生成素分泌、骨骼密度及強(qiáng)度、肌肉生長(zhǎng)、電解質(zhì)排泄等產(chǎn)生影響。然而這些功能的實(shí)現(xiàn)大多需要睪酮受體(androgen receptor,AR)的介導(dǎo),AR是配體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子,屬于核受體超家族成員中類(lèi)固醇受體。AR主要存在于胞漿中,并與熱休克蛋白(heat shock protein,HSP)等伴侶蛋白結(jié)合,與睪酮結(jié)合后被活化,作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄,指導(dǎo)特定蛋白質(zhì)的合成,調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、增殖。絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)是高度保守的細(xì)胞外信號(hào)傳導(dǎo)分子,廣泛分布于細(xì)胞漿中,調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化及增殖。既往研究已證實(shí)AR與MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路偶聯(lián),參與了高血壓左室重構(gòu)、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成、前列腺癌、卵巢癌及乳腺癌等多種疾病的發(fā)生�；罨腗APKs主要被其磷酸酶去磷酸化而滅活,其中絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(mitogen-activated protein kinase phosphatase-1,MKP-1)是MAPK信號(hào)通路最重要的特異性負(fù)性調(diào)節(jié)磷酸酶。在高血壓VR過(guò)程中,是否存在AR表達(dá)水平的改變?其可能的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制是什么?目前國(guó)內(nèi)外研究很少報(bào)道。目的觀察腎血管性高血壓大鼠主動(dòng)脈組織上AR蛋白表達(dá)水平的改變,及其對(duì)高血壓VR的影響,并進(jìn)一步探討其可能的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。方法28日齡雄性Wistar大鼠30只,隨機(jī)分為3組(每組10只):正常對(duì)照組、假手術(shù)對(duì)照組、腎血管性高血壓組。高血壓組采用“兩腎一夾”法建立腎血管性高血壓大鼠模型。Tail-Cuff法測(cè)量大鼠尾動(dòng)脈收縮壓(systolic blood pressure,SBP),蘇木精伊紅(HE)染色觀察主動(dòng)脈組織形態(tài)結(jié)構(gòu),圖像分析系統(tǒng)測(cè)定血管重構(gòu)的指標(biāo):血管內(nèi)膜中層厚度(media thickness,MT)、管腔內(nèi)徑(lumen diameter,LD)、內(nèi)膜中層厚度/管腔內(nèi)徑(media thickness/lumen diameter,MT/LD),免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)3組大鼠主動(dòng)脈組織上AR和MKP-1蛋白表達(dá)水平。結(jié)果1.正常對(duì)照組造模前后SBP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),主動(dòng)脈無(wú)明顯的VR;2.假手術(shù)對(duì)照組造模前后SBP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與正常對(duì)照組相比,假手術(shù)對(duì)照組主動(dòng)脈形態(tài)結(jié)構(gòu)無(wú)明顯改變,AR及MKP-1蛋白表達(dá)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);3.高血壓組造模前后SBP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=1211.779,F時(shí)間=1613.225,F交互=1537.050,P0.001;與正常對(duì)照組相比,P0.001),主動(dòng)脈發(fā)生VR,AR和MKP-1蛋白表達(dá)水平較正常對(duì)照組及假手術(shù)對(duì)照組明顯下降(P0.001);4.AR與MKP-1蛋白表達(dá)下降在高血壓組呈正相關(guān)(r=0.657,P=0.039),在正常對(duì)照組和假手術(shù)對(duì)照組無(wú)明顯相關(guān)(r=0.589和0.436,P0.05)結(jié)論1.在高血壓VR過(guò)程中,存在AR蛋白表達(dá)水平下降,提示AR蛋白表達(dá)水平下降參與了高血壓VR的過(guò)程;2.高血壓VR過(guò)程中MKP-1與AR蛋白表達(dá)呈正相關(guān)性下降,提示AR參與高血壓VR的過(guò)程與MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路偶聯(lián)。
【關(guān)鍵詞】：高血壓 睪酮受體 血管重構(gòu) 絲裂原活化蛋白激酶 磷酸酶
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R544.1
【目錄】：

• 摘要4-7
• Abstract7-12
• 縮略詞表12-14
• 前言14-17
• 對(duì)象與方法17-21
• 結(jié)果21-25
• 討論25-30
• 結(jié)論30-31
• 參考文獻(xiàn)31-36
• 綜述 睪酮受體與心血管疾病的研究現(xiàn)狀36-54
• 參考文獻(xiàn)48-54
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷、在學(xué)期間發(fā)表的論文及研究成果54-55
• 致謝55

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